background image
p>lm>fl hücrelerde iyot 125 iflaretli insülin ba¤lanmas>nda bozulma var-
d>r ve bir mutasyonlar spektrumu çeflitli, fliddetli insülin direnci sen-
dromlar>n> oluflturur (Leprechaunizm, Rabson-Mendenhall sendro-
mu, ve tip A diyabet ile akantozis nigrikans). Leprechaunizm hastala-
r>n>n zorunlu heterozigotlar>nda (ebeveynler) tip 2 diyabetes mellitu-
su düflündürecek flekilde insülin ba¤lanmas> ve glukoz tolerans> k>s-
men bozulmufltur. sülin reseptörü sinyal proteini 1C (RS- 1)'e aktar>r ve bir anabolik sin-
yaller kaskad> oluflur.
Psödohipoparatiroidizm
Albright herediter osteodistrofisinde ya da psödohipoparatiro-
idizmde (Bölüm 266) heterojen bir mutasyon grubu parathormon re-
septörünün guanin nükleotid ba¤layan proteininin genini etkiler
(Gsa). Bu protein reseptörün adenilat siklaza ba¤lant>s>n> sa¤lar ve re-
septör parathormon ile iflgal edildi¤inde siklik adenozin monofosfat>
stimüle eder. Gsa geni kromozom 20q13'te yerleflmifltir ve Albright he-
rediter osteodistrofisine sebep olan delesyonlar ve missens mutasyon-
lar> tan>mlanm>flt>r. Ayn> genin arjinin 201'deki somatik mutasyonlar>
Gsa proteinini aktive eder ve Mc Cune-Albright-Sternberg sendromu
ad> verilen bir baflka hastal>k oluflturur. Hücreler mutasyon için moza-
iktir ve sendrom osifiye olmayan kemik tümörleri ve prematüre pu-
berteyi içerir.
Bozulmufl Sitozolik Enzimler
Bir hücredeki sitozolik kompartmanda yer alan proteinleri etkile-
yen kusurlar klasik do¤umsal metabolizma kusurlar>d>r (Tablo 216-5).
Anabolik ya da katabolik yollardaki katalitik reaksiyonlar> bozarlar ve
genellikle yer alan biyokimyasal maddenin s>n>f>na göre glukoz, lipid,
ya¤ asiti, amino asit, purin ya da organik asit, vitamin ya da ilaç meta-
bolizmas>nda bozukluk flekilde s>n>fland>r>l>rlar.
Fenilketonüri
Fenilalanin büyüme için esansiyeldir ve bunun anabolik ürünleri
aras>nda tirozin, tiroid hormonu, adrenerjik nörotransmitterler ve fe-
nilalanin yer al>r. Fenilketonüri (PKU) fenilalanin hidroksilaz> kodla-
yan gende mutasyonlar taraf>ndan oluflturulur. PKU, dihidropteridin
redüktaz ya da biyopterin biyosentezinde yer alan enzimler gibi bu re-
aksiyondaki koenzimlerin eksik oldu¤u durumlarda da oluflur.
Albinizm
Albinizm, patofizyolojik mekanizman>n do¤rudan son ürünün ek-
sikli¤iyle iliflkili oldu¤u, anabolik yoldaki bir do¤umsal kusura örnek-
tir (bkz mekanizma 3, Tablo 216-2). Tirozin sitozolik bir tirozinaz>n et-
kisiyle önce dopaya ve daha sonra dopamine dönüfltürülür. Dopamin
ya k>rm>z>-sar> pigment olan feomelanine ya da siyah-kahverengi pig-
ment olan ömelanine dönüfltürülebilir. Bu reaksiyonlar melanositlerde
oluflan ve keratinositlere nakledilen melanozomlar içinde oluflur. De-
rinin rengi birçok gene (poligenik) dayanan kal>t>msal bir faktördür ve
tüm insanlarda sabit olan melanositlerin say>s>na ba¤l> de¤il, derideki
pigment yo¤unlu¤unun bir sonucudur. Deri rengi poligenik bir özel-
lik oldu¤u halde albino fenotipinde oldu¤u gibi tekil genlerin bu renk
üzerinde çok belirgin etkisi olabilir. (OCA) otozomal resesif olarak kal>t>l>r. Oküler albinizmin X'e ba¤l>
formu da bulunmaktad>r. OCA's> olan bireyler k>l bulbuslar>nda tiro-
zin aktivitesi olup olmamas>na ba¤l> olarak tirozinaz negatif ya da po-
zitif fleklinde s>n>fland>r>l>rlar. Tirozinaz negatif bireyler pigment olufl-
turmaz. Tirozinaz geni kromozom 11q14'e lokalize edilmifltir ve çok
say>da mutasyonu tan>mlanm>flt>r. Tirozin pozitif bir OCA, kromozom
15q11-13 (P geni) üzerine yerleflmifl olan otozomal resesif bir genle ilifl-
kilendirilmifltir ve X'e ba¤l> oküler albinizmin sebebi OCA-1 geni mu-
tasyonlar>d>r. Albinizmde oküler ve sarkomatoz deri kanserleriyle bir-
likte olan fliddetli nörolojik eksiklikten hafif kozmetik problemlere ka-
dar de¤iflen problemler bildirilmifltir.
Üre Döngüsü Kusurlar>
Üre döngüsündeki do¤umsal kusurlar (Bölüm 226) anabolik ve
katabolik yollar>n entegrasyonunda ve katabolik proteinlerin mito-
kondri ile sitozol aras>nda da¤>l>m>nda defektler fleklinde ortaya ç>kar.
Üre döngüsünün rolü protein y>k>m>n>n bir yan ürünü olan amonya¤>
üreye döndürmek ve arjinin ile ornitin sentezlemektedir. Bu anabolik
döngüyü tamamlamak için reaksiyonlar mitokondriyel enzimler, sito-
zolik enzimler ve mitokondriyal tafl>y>c> proteinlere ihtiyaç duyar. Bu
proteinlerin fonksiyonlar>n> etkileyen kal>tsal bozukluklar bilinmekte-
dir. Bu enzimlerin herhangi birinde defektleri olan bireylerde protein
yenmesine ya da kas>n katabolize oldu¤u besinsel bir duruma ba¤l>
olarak de¤iflen derecelerde hiperamonemi vard>r. Kromozom X'in k>-
sa kolunda yer alan enzim ornitin transkarbomilaz haricinde di¤er
proteinler otozomlar üzerinde kodlan>r ve defektleri otozomal resesif
özellikler olarak kal>t>l>r. Do¤umsal metabolizma kusurlar>n>n tan> ve
tedavisinin birçok ilkesine üre döngüsü bozukluklar> örnektir.
Mitokondriyel Proteinlerdeki Kusurlar
Bir grup do¤umsal metabolizma kusuruna mitokondriyal protein-
leri kodlayan nükleer genlerdeki mutasyonlar sebep olur. Toplu halde
bunlar organik asit metabolizmas>ndaki bozukluklar olarak adland>r>-
l>r (Tablo 216-6). Dall>- zincirli
-ketoasit dehidrogenaz tüm dokular-
da mitokondriyal iç membran>n matriks taraf>nda yerleflmifl olan bir
multienzim kompleksidir. Bu proteinlerden herhangi birinde bozulma
1542
K>s>m XVI
Metabolik Hastal>klar
TABLO 216-5
S
Bozukluk
Enzim Defekti
Fenotip
Kal>t>m
KARBONH
Fruktozüri
Fruktokinaz
Benin
Otozomal resesif
Kal>t>msal fruktoz intolerans>
Fruktoz-1 fosfat aldolaz
Karaci¤er disfonksiyonu, erken ölüm
Otozomal resesif
Galaktozemi
Galaktoz-1 fosfat üridiltransferaz
Karaci¤er disfonksiyonu, kataraktlar,
Otozomal resesif
sepsis, mental retardasyon, ölüm
Kal>t>msal fruktoz 1,6 bisfosfat eksikli¤i
Fruktoz 1,6 bisfosfataz
Apne, ketozis, laktik asidoz
Otozomal resesif
AM
Fenilketonüri
p-Hidroksifenilalanin hidroksilaz
Mental retardasyon (teratojenik)
Otozomal resesif
Tirozinemi
Tip II
Tirozin aminotransferaz
Palmar büller, korneal lezyonlar
Otozomal resesif
Tip I
Fumarilasetoasetat hidrolaz
Süksinil aseton birikmesi
Otozomal resesif
Homosistinüri
Sistatyonin beta sentaz
Marfanoid habitus, arteryal tromboz,
Otozomal resesif
lens dislokasyonu, mental retardasyon
Hiperornitinemi
Ornitin aminotransferaz
Retinada girat atrofi
Otozomal resesif
Lesch-Nyhan sendromu
Hipoksantin fosforibozil transferaz
Nörolojik disfonksiyon ile birlikte
X-e ba¤l>
kendine zarar verme e¤ilimi
Bölüm 216
Do¤umsal Metabolizma Kusurlar>na Yaklafl>m