d>r ve bir mutasyonlar spektrumu çeflitli, fliddetli insülin direnci sen- dromlar>n> oluflturur (Leprechaunizm, Rabson-Mendenhall sendro- mu, ve tip A diyabet ile akantozis nigrikans). Leprechaunizm hastala- r>n>n zorunlu heterozigotlar>nda (ebeveynler) tip 2 diyabetes mellitu- su düflündürecek flekilde insülin ba¤lanmas> ve glukoz tolerans> k>s- men bozulmufltur. yaller kaskad> oluflur. septörünün guanin nükleotid ba¤layan proteininin genini etkiler (Gsa). Bu protein reseptörün adenilat siklaza ba¤lant>s>n> sa¤lar ve re- septör parathormon ile iflgal edildi¤inde siklik adenozin monofosfat> stimüle eder. Gsa geni kromozom 20q13'te yerleflmifltir ve Albright he- rediter osteodistrofisine sebep olan delesyonlar ve missens mutasyon- lar> tan>mlanm>flt>r. Ayn> genin arjinin 201'deki somatik mutasyonlar> Gsa proteinini aktive eder ve Mc Cune-Albright-Sternberg sendromu ad> verilen bir baflka hastal>k oluflturur. Hücreler mutasyon için moza- iktir ve sendrom osifiye olmayan kemik tümörleri ve prematüre pu- berteyi içerir. Anabolik ya da katabolik yollardaki katalitik reaksiyonlar> bozarlar ve genellikle yer alan biyokimyasal maddenin s>n>f>na göre glukoz, lipid, ya¤ asiti, amino asit, purin ya da organik asit, vitamin ya da ilaç meta- bolizmas>nda bozukluk flekilde s>n>fland>r>l>rlar. nilalanin yer al>r. Fenilketonüri (PKU) fenilalanin hidroksilaz> kodla- yan gende mutasyonlar taraf>ndan oluflturulur. PKU, dihidropteridin redüktaz ya da biyopterin biyosentezinde yer alan enzimler gibi bu re- aksiyondaki koenzimlerin eksik oldu¤u durumlarda da oluflur. tir (bkz mekanizma 3, Tablo 216-2). Tirozin sitozolik bir tirozinaz>n et- kisiyle önce dopaya ve daha sonra dopamine dönüfltürülür. Dopamin ment olan ömelanine dönüfltürülebilir. Bu reaksiyonlar melanositlerde oluflan ve keratinositlere nakledilen melanozomlar içinde oluflur. De- rinin rengi birçok gene (poligenik) dayanan kal>t>msal bir faktördür ve tüm insanlarda sabit olan melanositlerin say>s>na ba¤l> de¤il, derideki pigment yo¤unlu¤unun bir sonucudur. Deri rengi poligenik bir özel- lik oldu¤u halde albino fenotipinde oldu¤u gibi tekil genlerin bu renk üzerinde çok belirgin etkisi olabilir. formu da bulunmaktad>r. OCA's> olan bireyler k>l bulbuslar>nda tiro- zin aktivitesi olup olmamas>na ba¤l> olarak tirozinaz negatif ya da po- zitif fleklinde s>n>fland>r>l>rlar. Tirozinaz negatif bireyler pigment olufl- turmaz. Tirozinaz geni kromozom 11q14'e lokalize edilmifltir ve çok say>da mutasyonu tan>mlanm>flt>r. Tirozin pozitif bir OCA, kromozom 15q11-13 (P geni) üzerine yerleflmifl olan otozomal resesif bir genle ilifl- kilendirilmifltir ve X'e ba¤l> oküler albinizmin sebebi OCA-1 geni mu- tasyonlar>d>r. Albinizmde oküler ve sarkomatoz deri kanserleriyle bir- likte olan fliddetli nörolojik eksiklikten hafif kozmetik problemlere ka- dar de¤iflen problemler bildirilmifltir. kondri ile sitozol aras>nda da¤>l>m>nda defektler fleklinde ortaya ç>kar. Üre döngüsünün rolü protein y>k>m>n>n bir yan ürünü olan amonya¤> üreye döndürmek ve arjinin ile ornitin sentezlemektedir. Bu anabolik döngüyü tamamlamak için reaksiyonlar mitokondriyel enzimler, sito- zolik enzimler ve mitokondriyal tafl>y>c> proteinlere ihtiyaç duyar. Bu proteinlerin fonksiyonlar>n> etkileyen kal>tsal bozukluklar bilinmekte- dir. Bu enzimlerin herhangi birinde defektleri olan bireylerde protein yenmesine ya da kas>n katabolize oldu¤u besinsel bir duruma ba¤l> olarak de¤iflen derecelerde hiperamonemi vard>r. Kromozom X'in k>- sa kolunda yer alan enzim ornitin transkarbomilaz haricinde di¤er proteinler otozomlar üzerinde kodlan>r ve defektleri otozomal resesif özellikler olarak kal>t>l>r. Do¤umsal metabolizma kusurlar>n>n tan> ve tedavisinin birçok ilkesine üre döngüsü bozukluklar> örnektir. bunlar organik asit metabolizmas>ndaki bozukluklar olarak adland>r>- l>r (Tablo 216-6). Dall>- zincirli multienzim kompleksidir. Bu proteinlerden herhangi birinde bozulma Tip II |