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Neurone
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Vol 16
·
N°9
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2011
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La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la maladie héréditaire la plus
fréquente du système nerveux périphérique. Elle touche environ 1 Européen sur
2.500. À ce jour, une quarantaine de gènes ont été associés à cette affection
extrêmement hétérogène sur le plan clinique. Les mutations affectant la «small
heat-shock protein B1» (HSPB1 ou protéine de choc thermique B1) provoquent
la forme axonale de la CMT et/ou une neuropathie motrice héréditaire distale
(NMH distale). Nous avons développé des souris transgéniques qui expriment ces
deux mutations distinctes (S135F et P182L) dans la HSPB1 uniquement au niveau
des neurones. La HSPB1 mutante a provoqué une diminution des taux de tubuline
acétylée, un marqueur de la stabilité des microtubules, qui influence de manière
déterminante la fixation des protéines motrices sur les microtubules. Cette
diminution a induit des anomalies graves dans le transport axonal des
mitochondries. Ces anomalies ont à leur tour provoqué une dénervation distale
marquée, entraînant une faiblesse et une atrophie musculaires ainsi qu'une perte
de sensibilité. L'inhibition pharmacologique de la désacétylation de la tubuline
induite par la substance appelée «histone désacétylase 6» (HDAC6) a permis
d'atténuer les anomalies observées lors du transport axonal et de corriger le
phénotype CMT des souris symptomatiques mutantes pour le gène HSPB1. Ces
résultats, publiés en août 2011 dans la revue Nature Medicine, mettent en
évidence le rôle pathogène de la désacétylation de la tubuline dans les
neuropathies induites par la mutation de la protéine HSPB1. Ces observations
permettent également d'entrevoir un rôle éventuel pour les inhibiteurs de la
HDAC6, qui pourraient être utilisés dans le cadre d'une stratégie thérapeutique
potentielle ciblant les neuropathies héréditaires.
La maladie de Charcot-Marie-Tooth
En 1886, les Docteurs Jean-Martin Charcot et Pierre Marie de l'hôpital Salpêtrière de
Paris, ainsi que le Dr Howard Henry Tooth du London Metropolitan Hospital, ont décrit
la maladie qui porterait plus tard leur nom, connue aujourd'hui sous le nom de Char-
cot-Marie-Tooth (CMT). La CMT est l'une des maladies héréditaires les plus fréquentes
du système nerveux périphérique et touche environ 1 Européen sur 2.500 (1). Elle se
caractérise par une faiblesse musculaire progressive et une atrophie des muscles distaux
des membres inférieurs et (à un stade ultérieur de la maladie) des membres supérieurs,
des malformations des pieds (p. ex. orteils en marteau et pieds creux) et des mains, une
diminution ou une absence des réflexes tendineux profonds et une perte de sensibilité
(2). Les patients CMT présentent par ailleurs un schéma de marche particulier. Dans
environ 20% des cas, les patients finiront par devoir utiliser un fauteuil roulant. Contrai-
rement aux affections neuromotrices telles que la sclérose latérale amyotrophique
(SLA), la CMT n'est pas une maladie mortelle. Toutefois, les patients CMT ressentent
clairement une diminution de la qualité de vie et un pourcentage non négligeable
d'entre eux se retrouveront, à un stade précoce ou tardif de la maladie, en incapacité
de travail. Il n'existe aucun traitement susceptible de ralentir ou d'arrêter l'évolution de
la maladie. À l'heure actuelle, le traitement prescrit est un traitement symptomatique,
éventuellement associé à une chirurgie orthopédique (3).
La CMT se divise en quatre catégories, basées sur les mesures électrophysiologiques.
Les patients CMT1 présentent une diminution de la vitesse de conduction nerveuse
Constantin d'Ydewalle
& Ludo Van Den Bosch
Vesalius Research Center, UZ Leuven, KUL
N1702F_2011
Keywords:
Charcot-Marie-Tooth disease
distal Hereditary Motor
Neuropathy small 27-kDa
heat-shock protein (HSPB1)
mouse models axonal
transport tubulin acetylation
histone deacetylase 6
(HDAC6) therapy