L'angio-oedème héréditaire:
douloureux, potentiellement mortel,
mais heureusement rare...
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Mai 2014 BE/HG/FIR/14/0012
L'angio-oedème héréditaire (AOH) appelé auparavant oedème angioneurotique se manifeste par des
oedèmes isolés (sans urticaire), de localisation sous-cutanée ou sous-muqueuse. Ceux-ci peuvent se tra-
duire par des tableaux abdominaux hyperalgiques. La localisation laryngée est à haut risque d'asphyxie.
L'AOH est typiquement associé à un déficit quantitatif et/ou qualitatif en C1-INH, avec une concentra-
tion augmentée en bradykinine. Le traitement des crises sévères repose sur l'administration sous-cutanée
d'icatibant un inhibiteur des récepteurs de la bradykinine ou intraveineuse de concentré de C1-INH.
Le traitement de fond fait appel à la prise d'androgènes, d'acide tranexamique ou à une substitution par
concentré intraveineux de C1-INH en fonction de la fréquence et la sévérité des crises.
DES OEDÈMES DE LOCALISATION VARIABLE,
DOULOUREUX ET POTENTIELLEMENT MORTELS
Les histoires racontent classiquement des épisodes récurrents d'oedèmes, le plus
souvent douloureux, affectant le visage, les membres, les organes génitaux, ou les
muqueuses de certains organes tels les intestins ou la vessie. Les épisodes surve-
nant au niveau du larynx ou de la langue sont particulièrement dangereux, en raison
du risque létal par asphyxie en l'absence de traitement (de l'ordre de 40%). Dans
bien des cas, le diagnostic d'angio-oedème héréditaire (AOH) n'est posé qu'après
des années d'errements médicaux. Il est vrai que cette maladie génétique est rare.
Quelque 40 patients sont traités dans notre service, tandis que notre pays compterait
de 100 à 200 patients. En outre, sa symptomatologie peut évoquer des pathologies
allergiques et/ou abdominales. Aussi, de nombreux patients se retrouvent erroné-
ment et inutilement traités par antihistaminiques et corticoïdes pendant des années.
En l'absence de traitement, les crises durent de 1 à 5 jours. Dans 40 à 87% des cas,
elles sont précédées par un rash réticulaire non prurigineux, une fatigue importante ou
un inconfort local. Les oedèmes périphériques se développent en quelques heures.
L'oedème intra-abdominal débute typiquement par un inconfort, une distension ab-
dominale et des nausées, pour progresser en quelques heures vers des douleurs
sévères avec des vomissements et une diarrhée, voire une perte de connaissance
liée à l'hypovolémie.
Les crises sont réversibles, mais n'en sont pas moins très mal vécues par les patients,
leur entourage et leur employeur en raison de leur imprévisibilité, de leur caractère
anxiogène et des douleurs prolongées.
UN EXCÈS DE BRADYKININE
L'AOH provient d'un défaut génétique situé au niveau du chromosome 11, qui en-
traîne un déficit en inhibiteur de la C1-esterase (C1-INH). Lorsque la concentration ou
l'activité du C1-INH sont diminuées, les concentrations de bradykinine peuvent aug-
menter et entraîner une vasodilatation et une hyperperméabilité vasculaire à l'origine
des oedèmes. La physiopathologie de l'AOH n'a donc rien de commun avec les AO
d'origine histaminique
: l'AOH n'est médié ni par les IgE, ni par les mastocytes.
On distingue 3 types d'AOH. Le type I est le plus courant (80 à 85% des cas) et se
caractérise par une production insuffisante de la C1-INH. Le type II concerne envi-
ron 15% des patients avec des concentrations normales de la C1-INH, mais dont
l'activité est diminuée. Une rare troisième forme a été récemment mise en évidence.
Celle-ci n'est pas associée à un déficit en C1-INH. Elle se retrouve surtout chez les
femmes et a été parfois associée à une mutation du facteur XII, mais si son étiologie
n'est pas formellement établie, ceci complique son diagnostic, généralement posé
par exclusion.
COMMENT LE RECONNAÎTRE?
Lorsqu'un patient est victime de crises d'oedème à répétition des membres, du
visage, du cou ou des fesses, sans urticaire associée, avec localisation abdomi-
nale et qui durent plusieurs jours, le diagnostic d'angio-oedème héréditaire est à
envisager, surtout si les crises sont corticorésistantes, qu'un traitement de fond par
anti-histaminique reste inopérant, qu'on se trouve dans un contexte de prise d'IEC
ou d'AAII ou que les crises sont favorisées par la prise de pilule oestroprogestative
ou par les grossesses, dans un contexte d'antécédents familiaux. Bien souvent, les
symptômes se manifestent à un âge assez jeune.
Devant ce type d'oedèmes, il faut demander un dosage fonctionnel et éventuelle-
ment quantitatif du C1-INH, de même qu'un dosage du C4 (typiquement consom-
mé), voire de C1q (déficit acquis).
COMMENT TRAITER?
La tendance actuelle est de promouvoir l'autogestion du traitement par les patients.
Celle-ci est d'ailleurs permise par les conditions de remboursement des médica-
ments. Par contre, la détermination du meilleur régime de traitement, l'éducation et
le suivi des patients doivent se faire dans des centres expérimentés.
Interview du Pr Cedric Hermans, Service d'Hématologie, CU St Luc, à la demande de Shire
Pr Cedr ic Her mans
TRAITEMENT DE FOND
·
L'acide tranexamique réduit la consommation de C1-INH. Sa bonne
tolérance, son coût et sa prise orale en font le traitement de première
intention.
·
Les crises fréquentes et/ou sévères, qui concernent quelque 10 à 15% des
patients, demandent cependant un traitement de substitution par concentrés
de C1-INH. Ceux-ci s'administrent par voie intraveineuse après préparation
(mélange des différents constituants).
·
Tout soin dentaire, toute intervention ORL, toute intubation trachéale
est à haut risque de déclencher un oedème du larynx asphyxiant. Ces
gestes doivent donc être entourés de précautions. En cas d'intervention
programmée, on met en place une prophylaxie (prévention) par concentrés
de C1-INH.
·
Les androgènes (danazol) ne constituent plus une option en raison de leurs
effets secondaires multiples, sauf dans certains cas de plus en plus rares. Ils
peuvent toutefois être prescrits pour de très brèves périodes afin d'améliorer
les concentrations de C1-INH avant un geste invasif.
TRAITEMENT DES CRISES
Les crises sévères, c'est-à-dire toute crise ORL, faciale et abdominale
sévère, doivent être traitées par icatibant ou concentré de C1-INH. L'icatibant
(Firazyr
®(icatibant)
, Shire) bloque la liaison de la bradykinine à son récepteur. Il se
présente sous la forme d'une seringue préremplie de 30mg qui s'injecte en
sous-cutané. L'icatibant est efficace, facile à administrer et d'une utilisation
très souple.
A la différence des concentrés de C1-INH, il s'agit d'un produit de synthèse
et non pas d'un dérivé plasmatique. L'icatibant ne peut être utilisé chez
l'enfant ou chez la femme enceinte. Du fait du caractère imprévisible de la
survenue d'une crise grave, il est fortement conseillé que tout patient puisse
disposer d'un de ces produits à domicile, d'autant plus que le fait d'avoir un
traitement efficace à portée de main réduit le stress des patients, ce qui a
tendance à réduire l'incidence des crises.
A ce sujet, depuis le 1
er
mai de cette année, les patients peuvent emmener
avec eux de l'icatibant (Firazyr
®
) afin de faire face à l'une de ces crises (ce qui
est d'autant plus utile que le produit n'est pas directement disponible dans
toutes les pharmacies). Ces traitements doivent être utilisés avec discerne-
ment compte tenu de leur coût. Les patients doivent donc être correctement
éduqués afinqu'ils puissent gérer leur traitement en «bon père de famille».
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT. Firazyr 30 mg solution injectable en
seringue pré-remplie. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE. Chaque
seringue préremplie de 3 ml contient de l'acétate d'icatibant équivalent à 30
mg d'icatibant. Chaque ml de cette solution contient 10 mg d'icatibant. Liste
des excipients: Chlorure de sodium, Acide acétique, glacial (pour ajustement
du pH), Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), Eau pour préparation
injectable. 3. FORME PHARMACEUTIQUE. Solution injectable. La solution est un
liquide transparent et incolore. 4. INFORMATIONS CLINIQUES: 4.1 Indications
thérapeutiques Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises
aiguës d'angio-oedème héréditaire (AOH) chez l'adulte (présentant une carence
en inhibiteur de la C1 estérase). 4.2 Posologie et mode d'administration. Firazyr
doit être administré sous la supervision d'un professionnel de santé. Posologie: La
dose recommandée est une
injection unique de Firazyr
30 mg en sous-cutané.
Dans la majorité des
cas, une seule injection
de Firazyr suffit à traiter
une crise. En cas de
soulagement
insuffisant
ou de récurrence des
symptômes, une deuxième
injection de Firazyr peut
être administrée 6 heures
plus tard. Si la deuxième
injection produit un
soulagement insuffisant ou
en cas de récurrence des
symptômes, une troisième
injection de Firazyr peut
être administrée de
nouveau 6 heures plus tard.
Il convient de ne pas
dépasser 3 injections de
Firazyr sur une période de
24 heures. Lors des essais
cliniques, 8 injections de
Firazyr par mois ont été
administrées au maximum.
Populations spéciales:
Patients âgés: Des données
limitées sont disponibles
sur les patients de plus de
65 ans. Il a été démontré
que les patients âgés
présentent une exposition
systémique accrue à
l'icatibant. L'importance de
ceci en termes de sécurité
d'emploi de Firazyr est
inconnue (voir rubrique 5.2).
Insuffisance
hépatique:
Aucun ajustement de la
dose n'est nécessaire
chez les patients souffrant
d'insuffisance hépatiques.
Insuffisance rénale: Aucun
ajustement de la dose
n'est nécessaire chez
les patients souffrant
d'insuffisance
rénale.
Population pédiatrique:
La tolérance et l'efficacité
de Firazyr chez l'enfant de
0 à 18 ans n'ont pas été
établies. Il n'existe pas de
données disponibles. Mode
d'administration: La voie
d'administration de Firazyr
est la voie sous-cutanée, de
préférence dans la région
abdominale. En cas d'auto-
administration ou d'administration par une tierce personne, une formation
préalable sur la technique de l'injection sous-cutanée devra avoir été dispensée
par un professionnel de santé. La décision de recourir à l'auto-administration de
Firazyr revient exclusivement au médecin expérimenté dans le diagnostic et le
traitement des angio-oedèmes héréditaires (voir rubrique 4.4). Chaque seringue
de Firazyr est à usage unique. Firazyr, solution injectable, doit être injecté
lentement en raison du volume à administrer (3 ml). 4.3 Contre-indications.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à
la rubrique 6. 4.8 Effets indésirables. Résumé du profil de tolerance: Dans les
études cliniques d'enregistrement, 999 crises d'AOH au total ont été traitées
par 30 mg d'icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel
de santé. Firazyr 30 mg SC a été administré par un
professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236
patients atteints d'AOH. La quasi-totalité des sujets
ayant reçu de l'icatibant en injection sous-cutanée
lors des études cliniques ont présenté des réactions
au niveau du site d'injection (caractérisées par des
irritations cutanées, un oedème, une douleur, des démangeaisons, un érythème,
une sensation de brûlure). Ces réactions ont été généralement légères à
modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention. Liste des réactions
indésirables sous forme de tableau: La fréquence des effets indésirables
figurant au Tableau 1 est définie à l'aide de la convention suivante: Très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à <1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100) ; rare
( 1/10 000 à <1/1 000) ; très
rare (< 1/10 000). Tableau
1 : Effets indésirables
rapportés avec l'icatibant:
Classe de système
d'organes (catégorie
de fréquence) Terme
préférentiel: Affections
du système nerveux:
(Fréquent, 1/100 à < 1/10)
Sensation vertigineuse,
Céphalées; Affections
g a s t r o - i n t e s t i n a l e s :
(Fréquent, 1/100 à < 1/10):
Nausées; Affections de
la peau et du tissu sous-
cutané: (Fréquent, 1/100
à < 1/10) Rash, Erythème,
Prurit; Troubles généraux
et anomalies au site
d'administration: (Très
fréquent, > 1/10) Réactions
au site d'injection*
(Fréquent, 1/100 à < 1/10):
Fièvre; Investigations:
(Fréquent,
1/100 à
< 1/10) Augmentation
des transaminases; *
Ecchymose au point
d'injection, hématome au
site d'injection, brûlure
au point d'injection,
érythème au point
d'injection, hypoesthésie
au site d'injection, irritation
au point d'injection,
engourdissement au site
d'injection, oedème au point
d'injection, douleur au point
d'injection, sensation de
pression au site d'injection,
prurit au point d'injection,
gonflement
au
point
d'injection, urticaire au
point d'injection et chaleur
au niveau du site d'injection.
Description de réactions
indésirables sélectionnées:
I m m u n o g é n i c i t é :
Pendant le traitement en
administrations répétées
dans les études de
phase III contrôlées, une
positivité transitoire pour
les anticorps anti-icatibant
a été observée dans de
rares cas. L'efficacité a
été maintenue chez tous
les patients. Un patient
traité par Firazyr était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après
le traitement par Firazyr. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche
d'anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune
reaction d'hypersensibilité ou anaphylactique n'a été rapportée avec Firazyr.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. Shire Orphan
Therapies GmbH, Friedrichstrasse 149, D-10117 Berlin, Allemagne. 8. NUMERO(S)
D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE. EU/1/08/461/001, EU/1/08/461/002.
9. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE : Médicament soumis
à prescription médicale. 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE: Mars 2013. Des
informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet
de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
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