venant dans la transmission de signaux dans les lympho-
cytes B, sont également en cours de développement. Le fos-
tamatinib (R788), qui s'administre par voie orale, a produit
une réponse ACR20 significativement supérieure au placebo
chez des patients PR (60). La deuxième étude conduite dans
le cadre d'une réponse inadéquate aux biomédicaments n'a
toutefois pas atteint ce critère d'évaluation (61). D'autres
études sur le sujet sont actuellement en cours.
compose des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4
(PDE4). L'inhibition de la PDE4 entraîne une accumula-
tion de cAMP, ce qui inhibe entre autres la transcription
de cytokines pro-inflammatoires. L'aprémilast est ainsi
un inhibiteur oral de la PDE4 dont l'efficacité est actuel-
lement étudiée dans le traitement de la PR (ClinicalTrials.
gov Identifier: NCT01250548).
La voie MAPK (protéine kinase activée par mitogène) est
aussi une voie de signalisation activée dans un contexte
d'inflammation, et qui transmet entre autres les signaux
du TNF (62). L'efficacité de deux inhibiteurs différents de
MAPK-p38 est actuellement à l'étude chez des patients PR
(63, 64).
conteste connu une véritable révolution, passant d'une
maladie aux possibilités thérapeutiques limitées à un
important champ d'étude immunologique. Malgré toutes
ces années de recherche intense, la pathogenèse de la PR
demeure cependant mal comprise. Il reste difficile de pré-
dire et d'expliquer la réussite de certaines stratégies théra-
peutiques, et l'échec d'autres. Ainsi, l'activité in vitro d'un
médicament ne présage pas nécessairement de son activité
in vivo, et les modèles animaux ne prédisent pas toujours
les effets biologiques, l'efficacité clinique ou les effets in-
désirables chez l'être humain. Ce constat est notamment
illustré par les résultats négatifs enregistrés par les inhibi-
teurs de chimiokines dans les études cliniques, en dépit de
leur effet thérapeutique sur les modèles animaux.
teurs du TNF sont les biomédicaments de premier choix
pour nombre de rhumatologues. Or, il est clairement ap-
paru qu'une proportion substantielle de patients ne réagit
pas encore (suffisamment) à ces traitements. Les intenses
travaux de recherche ont permis de développer d'autres
agents biologiques à l'efficacité comparable, ciblant l'IL-
6, les lymphocytes B ou les signaux de costimulation dans
l'interaction entre les lymphocytes T et les cellules pré-
sentatrices d'antigène. De nouveaux médicaments sont
constamment développés, certains ayant déjà produit
des résultats prometteurs dans les études cliniques. C'est
en particulier le cas des inhibiteurs de JAK, une nouvelle
classe de médicaments per os susceptibles de changer la
stratégie thérapeutique du moins pour un sous-groupe
de patients. A l'inverse, la valeur potentielle des agents
anti-IL-23/IL-17 ou anti-chimiokines reste incertaine.
té des inhibiteurs du TNF est bien défini et les registres
nationaux ne révèlent plus d'effets indésirables inconnus
ou inattendus. Les effets indésirables éventuels des inhi-
biteurs de JAK s'avèrent également contrôlables dans un
premier temps, mais l'inhibition prolongée de voies de
signalisation intracellulaire est susceptible d'entraîner des
effets indésirables tardifs consécutifs à des mécanismes
de compensation ou à une redondance. Un suivi étroit de
chaque patient, assuré par un médecin formé à l'utilisation
de biomédicaments, sera de plus en plus indispensable.
Les preuves sont suffisantes pour établir que, après l'échec
d'un inhibiteur du TNF, un deuxième anti-TNF peut repré-
senter une option valable. Après l'échec de plusieurs inhi-
biteurs du TNF, il semble indiqué de tenter un autre méca-
nisme d'action, mais les preuves ne sont actuellement pas
suffisantes pour guider ce choix. A l'heure actuelle, nous
ne disposons en effet pas de biomarqueurs ou de caracté-
ristiques de patients plaidant pour ou contre un agent dé-
terminé. Les caractéristiques telles que la présence du fac-
teur rhumatoïde ou les paramètres inflammatoires élevés
peuvent jouer un rôle dans ce contexte. Dans les années
qui viennent, notre vrai défi sera donc de choisir le traite-
ment optimal pour chaque patient.