S1PR. Le fingolimod ne lie pas le S1PR-2
et exprime la plus haute affinité pour le
S1PR-1, qui se trouve précisément être
exprimé par les lymphocytes, les masto-
cytes, les éosinophiles mais aussi les
neurones, les astrocytes ou les oligoden-
drocytes. Il se lie également, mais avec
une affinité moindre, avec les autres
S1PR comme le S1PR-3, qui est exprimé
notamment par les cardiomyocytes, les
cellules endothéliales ou encore les cel-
lules musculaires lisses. Le fingolimod
phosphorylé agit en superagoniste des
S1PR et induit leur internalisation puis
leur dégradation, privant ainsi les lym-
phocytes du signal nécessaire à leur
sortie du thymus et des ganglions. Il aug-
mente également l'entrée des lympho-
cytes dans les ganglions depuis le sang.
Au total, une partie des lymphocytes
sont séquestrés dans les organes lym-
phoïdes secondaires comme la rate ou
les ganglions. La séquestration est réver-
sible en 4 à 6 semaines après arrêt du
traitement et paraît relativement sélec-
tive des cellules naïves, épargnant les
cellules T mémoires centrales. Ce phé-
nomène est intéressant dans la préserva-
tion des défenses anti-infectieuses ou
antitumorales. En outre, vu l'expression
des S1PR sur les cellules neurales, le fin-
golimod pourrait également avoir des
effets «neuroprotecteurs» directs (13).
chez les patients atteints de SEP RR
furent démontrés par deux études de
phase III randomisées: d'abord, contre
placebo sur 2 ans, par l'étude FREE-
DOMS (Tableau 1) (14), puis par l'étude
TRANSFORMS (15) sur un an avec com-
parateur actif (IFN--1a IM). Dans l'étude
sées était de 0,18 sous 0,5mg de fingoli-
mod contre 0,4 sous placebo, soit une
réduction de 54% en faveur du bras trai-
té (p < 0,001). La progression du handi-
cap (confirmée à 3 mois) sous fingoli-
mod 0,5mg y était de 17,7% pour 24,1%
sous placebo, soit une réduction de 30%
(p = 0,02). La réduction, confirmée à 6
mois, du risque de progression du handi-
cap s'élevait à 37% en faveur du traite-
ment (p < 0,01). Dans l'étude TRANS-
FORMS, on note une réduction du taux
de poussées de 52% (p < 0,001) à un an
en faveur du fingolimod face à l'IFN--
1a IM. Les paramètres radiologiques y
sont également favorables au fingoli-
mod. En revanche, on ne note pas de dif-
férence significative entre les deux
groupes en termes de progression du
handicap. L'analyse étant réalisée après
seulement un an, ceci pourrait être lié
aux difficultés à obtenir des résultats si-
gnificatifs en termes de progression du
handicap sur une courte période de
temps. Deux décès sont survenus sous
fingolimod à haute dose: un patient des
suites d'une infection à varicella zoster
virus disséminée et l'autre d'une
encéphalite herpétique. Probablement
en lien avec la distribution des S1PR
dans l'organisme, les effets secondaires
suivants ont été observés sous fingoli-
mod: bradycardie et bloc de conduction
dose, oedème maculaire, élévation des
enzymes hépatiques, lymphopénie et
hypertension artérielle (14).
comme un traitement extrêmement pro-
metteur (16, 17) et bien qu'il semble plus
de première ligne (18), certains points
devront être suivis au cours du traite-
ment et à long terme. Parmi ceux-ci, no-
maculaire, la tension artérielle et le pos-
sible risque de néoplasie (19).
très intéressant pour le traitement de la
forme primaire progressive de la mala-
die. L'étude INFORMS, actuellement en
cours, pourrait bien prochainement le
confirmer comme premier traitement
démontré efficace dans cette forme de
SEP particulièrement invalidante.
mide qui est utilisé dans le traitement
de l'arthrite rhumatoïde. Il réduit l'acti-
vité d'une enzyme mitochondriale cru-
ciale pour la synthèse des pyrimidines
dont dépend en grande partie la prolifé-
ration des lymphocytes T. Dans l'étude
de phase III TEMSO (20), le terifluno-
mide réduit significativement, en com-
paraison du placebo, le taux annualisé
de poussées et la proportion de patients
présentant une progression de handicap
confirmée à 3 mois (Tableau 1). La mo-
lécule est également efficace sur une
série de paramètres IRM avec un effet
qui semble meilleur à haute dose
(14mg). Le traitement est en général
bien toléré. Les effets secondaires signi-
ficativement plus fréquents sous teriflu-
nomide que sous placebo incluaient: