DENOMINATION DU MEDICAMENT: Remicade 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaque
flacon contient 100 mg d'infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit par la technologie de l'ADN
recombinant. Après reconstitution chaque ml contient 10 mg d'infliximab. Excipients: saccharose, polysorbate 80, phosphate monosodique, phosphate disodique.
FORME PHARMACEUTIQUE: Poudre pour solution à diluer pour perfusion. La poudre est un granulé blanc lyophilisé. DONNEES CLINIQUES: Indications
thérapeutiques: Polyarthrite rhumatoïde: Remicade, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi
l'amélioration des capacités fonctionnelles chez: · les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux
(DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée. · les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate
ni les autres DMARDs. Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par radiographie, a été démontré (voir rubrique
5.1*). Maladie de Crohn chez l'adulte: Remicade est indiqué dans: · le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui
n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur; ou chez lesquels ce traitement est contre-
indiqué ou mal toléré. · le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel
approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive). Maladie de Crohn chez l'enfant: Remicade est indiqué dans le
traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Remicade a été étudié uniquement en association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur. Rectocolite hémorragique: Remicade est indiqué dans
le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement
conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Spondylarthrite ankylosante: Remicade est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes qui n'ont pas répondu de
manière adéquate à un traitement conventionnel. Rhumatisme psoriasique: Remicade est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif
chez les patients adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate. Remicade doit être administré: - en association avec
le méthotrexate. - ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le méthotrexate est contre-indiqué. Il a été démontré
que Remicade améliorait la fonction physique chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la
radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1*). Psoriasis: Remicade est indiqué dans le
traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements
systémiques y compris la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie (voir rubrique 5.1*). Posologie et mode d'administration: Remicade doit être initié sous
le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l'intestin, de la
spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du psoriasis. Les perfusions de Remicade doivent être administrées par des professionnels de santé
qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions. Les patients traités par Remicade devront recevoir la notice ainsi que la carte de signalement.
Remicade doit être administré par voie intraveineuse. La durée de perfusion recommandée pour les patients dans chacune des indications est décrite ci-dessous
dans les indications respectives. Tous les patients recevant Remicade doivent être maintenus en observation pendant au moins 12 heures après la perfusion en
raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance
respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du
paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu des antécédents (voir
rubrique 4.4*). Pendant le traitement par Remicade, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être
optimisés. Pour les instructions de préparation et d'administration, voir rubrique 6.6*. Chez les adultes ( 18 ans): Polyarthrite rhumatoïde: Chez les patients non
traités auparavant par Remicade: 3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/
kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Chez certains patients soigneusement sélectionnés, atteints de polyarthrite
rhumatoïde, qui ont toléré 3 perfusions initiales de 2 heures de Remicade, l'administration des perfusions suivantes sur une durée qui ne doit pas être inférieure
à 1 heure peut être considérée. Les perfusions plus courtes aux doses >6 mg/kg n'ont pas été étudiées. Remicade doit être administré en association avec le
méthotrexate. Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. Si un patient obtient
une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un
maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si
une réponse adéquate est obtenue, les patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnée. La poursuite de ce traitement
doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du
traitement ou après un ajustement de la dose. Maladie de Crohn active, sévère: 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, suivis
d'une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg 2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement supplémentaire
par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement sous infliximab chez les patients non répondeurs
dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale. Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont: · Traitement
d'entretien: une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou · Ré-administration:
une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent (voir «Ré-administration» ci-après et la rubrique 4.4*). Bien qu'il manque des
données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue,
indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1*). La poursuite du traitement doit être
sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose. Maladie de Crohn active
fistulisée: 5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après
la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Chez les patients
répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont: · Traitement d'entretien: perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines
ou · Ré-administration: perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8
semaines (voir «Ré-administration» ci-après et la rubrique 4.4*). Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients
ayant initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains patients peuvent retrouver une réponse après
augmentation de la dose (voir rubrique 5.1*). La poursuite du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de
bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose. Dans la maladie de Crohn, l'expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et
symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont
insuffisantes. Rectocolite hémorragique 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5
mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est
habituellement obtenue dans les 14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les
patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet intervalle de temps. Spondylarthrite ankylosante: 5 mg/kg administrés en
perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis
ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être
administré. Rhumatisme psoriasique: 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5
mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Psoriasis: 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une
durée de 2 heures, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Si un patient ne répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Ré-administration
pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde: Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Remicade peut être ré-administré dans les 16
semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d'hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des
intervalles sans Remicade de moins de 1 an (voir rubriques 4.4 et 4.8*). La sécurité et l'efficacité de la ré-administration après un intervalle sans Remicade de
plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde. Ré-administration pour la rectocolite hémorragique: La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas
établies (voir rubriques 4.4 et 4.8*). Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante: La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les
6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8*). Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique: La tolérance et l'efficacité de la ré-
administration, en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8*). Ré-administration pour le psoriasis:
L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose de Remicade après un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une
incidence plus élevée de réactions à la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique 5.1*). L'expérience limitée de
la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en
comparaison à celles qui peuvent être observées lors d'un traitement d'entretien administré régulièrement toutes les 8 semaines (voir rubrique 4.8*). Ré-
administration pour toutes les indications: En cas d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l'utilisation du schéma
d'induction n'est pas recommandée (voir rubrique 4.8*). Dans cette situation, Remicade doit être ré-initié sous forme d'une seule administration, suivie de la dose
d'entretien selon les recommandations décrites ci dessus. Sujets âgés ( 65 ans): Remicade n'a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée
à l'âge n'a été observée dans les études cliniques pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir
rubrique 5.2*). Pour plus d'informations sur la tolérance de Remicade chez les sujets âgés, voir les rubriques 4.4 et 4.8*. Pour la population pédiatrique: Maladie
de Crohn (6 à 17 ans): 5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 2 heures suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux
semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Alors que pour certains patients, un intervalle d'administration plus court peut
être nécessaire afin de maintenir le bénéfice clinique, pour d'autres, un intervalle de dose plus long semble suffisant. Les données disponibles ne permettent pas
de continuer le traitement par infliximab chez les enfants qui n'auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1*). Remicade
n'a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn. En l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité, Remicade
n'est pas recommandé en pédiatrie dans les autres indications (voir rubrique 4.8*: «polyarthrite juvénile»). Insuffisance rénale et/ou hépatique: Remicade n'a pas
été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite (voir rubrique 5.2*). Contre-indications: Patients présentant des
antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab (voir rubrique 4.8*), aux autres protéines murines, ou à l'un des excipients. Patients atteints de tuberculose ou d'autres
infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique 4.4*). Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe
III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8*). Effets indésirables: Lors des études cliniques avec l'infliximab, les effets indésirables ont été observés
chez environ 60% des patients traités par infliximab contre 40% des patients traités par le placebo. Les réactions liées à la perfusion constituaient les effets
indésirables les plus fréquents. Les réactions liées à la perfusion (dyspnée, urticaire et céphalée) étaient les causes les plus fréquentes d'arrêt du traitement. Le
tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant une issue fatale, rapportés
depuis la commercialisation. Dans les études cliniques, au sein des systèmes classe-organe, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la
classification suivante: très fréquent (1/10); fréquent (1/100 à <1/10); peu fréquent (1/1 000 à <1/100); rare (1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10
000); indéterminé (ne peut être évalué à partir des données disponibles). Après commercialisation, la déclaration des effets indésirables se faisant sur la base du
volontariat et sur une population dont la taille n'est pas connue de façon très précise, il n'est pas possible d'estimer la fréquence des effets indésirables, celle-ci a
donc été qualifiée d'indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation. Infections et infestations: Fréquent: Infection virale (e.g. grippe, infection par
le virus de l'herpès). Peu fréquent: Tuberculose, infections bactériennes (par exemple sepsis, cellulite, abcès), infections fongiques (par exemple candidose).
Indéterminé: Infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose,
blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]), infections parasitaires, réactivation
de l'hépatite B. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes). Rare: Indéterminé: Lymphome. Lymphome T hépatosplénique
(principalement chez les adolescents et jeunes adultes atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique), lymphome non hodgkinien, maladie de
Hodgkin, leucémie. Affections hématologiques et du système lymphatique: Peu fréquent: Neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie,
lymphadénopathie, lymphocytose. Indéterminé: Agranulocytose, purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie hémolytique, purpura
thrombopénique idiopathique. Affections du système immunitaire: Fréquent: Réaction de type réaction sérique. Peu fréquent: Réaction anaphylactique, syndrome
lupique, réactions allergiques du système respiratoire. Rare: Réaction de type sarcoïdosique. Indéterminé: Choc anaphylactique, maladie sérique, vascularite.
Affections psychiatriques. Peu fréquent: Dépression, amnésie, agitation, confusion, insomnie, somnolence, nervosité, apathie. Affections du système nerveux:
Fréquent: Céphalée, vertiges, étourdissement. Peu fréquent: Atteintes démyélinisantes centrales (telles que sclérose en plaques). Rare: Méningite. Indéterminé:
Atteintes démyélinisantes périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polynévrite démyélinisante chronique inflammatoire et neuropathie multifocale
motrice), atteintes démyélinisantes centrales (telles que névrite optique), myélite transverse, convulsions, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie. Affections
oculaires: Peu fréquent: Endophtalmie, kératite, conjonctivite, oedème périorbital, orgelet. Indéterminé: Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours
des deux heures suivant la perfusion. Affections cardiaques: Peu fréquent: Aggravation d'une insuffisance cardiaque, arythmie, syncope, bradycardie, cyanose,
palpitations. Rare: Tachycardie. Indéterminé: Ischémie myocardique/infarctus du myocarde survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion,
insuffisance cardiaque, épanchement péricardique. Affections vasculaires: Fréquent: Bouffées vasomotrices. Peu fréquent: Hypotension, ischémie périphérique,
hypertension, thrombophlébite, hématome, ecchymose, pétéchie, vasospasme, bouffées de chaleur. Rare: Insuffisance circulatoire. Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales: Fréquent: Infection des voies respiratoires basses (e.g. bronchite, pneumonie), infection des voies respiratoires hautes, sinusite,
dyspnée. Peu fréquent: OEdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épistaxis. Rare: Epanchement pleural. Indéterminé: Pneumopathie interstitielle (incluant
une maladie rapidement progressive, une fibrose pulmonaire et pneumopathie). Affections gastro-intestinales: Fréquent: Douleur abdominale, diarrhée, nausée,
dyspepsie. Peu fréquent: Diverticulite, reflux gastro-oesophagien, constipation, chéilite. Rares: Perforation intestinale, hémorragie gastro-intestinale, sténose
intestinale. Indéterminé: Pancréatite. Affections hépatobiliaires: Fréquent: Transaminases élevées. Peu fréquent: Cholécystite, fonction hépatique anormale. Rare:
Hépatite. Indéterminé: Insuffisance hépatique, hépatite auto-immune, lésions hépatocellulaires, jaunisse. Affections de la peau et du tissu sous-cutané. Fréquent:
Urticaire, rash, prurit, hypersudation, sécheresse cutanée. Peu fréquent: Eruption bulleuse, furonculose, dermatite fongique, onychomycose, eczéma, séborrhée,
rosacée, papillome de la peau, hyperkératose, alopécie, pigmentation anormale de la peau. Indéterminé: Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-
Johnson, apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), érythème polymorphe.
Affections musculo-squelettiques et systémiques. Peu fréquent: Arthralgie, myalgie, dorsalgie. Affections du rein et des voies urinaires: Peu fréquent: Pyélonéphrite,
infection du tractus urinaire. Affections des organes de reproduction et du sein. Peu fréquent: Vaginite. Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
Fréquent: Réactions liées à la perfusion, douleur thoracique, fatigue, fièvre. Peu fréquent: Mauvaise cicatrisation, réactions au site d'injection, frissons, oedème,
douleur. Rare: Lésions granulomateuses. Investigations: Peu fréquent: Auto-anticorps positifs, anomalies des fractions du complément. Réactions liées à la
perfusion: Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement apparaissant pendant la perfusion ou dans les 1-2
heures suivant la perfusion. Lors des études cliniques, environ 20% des patients traités par infliximab comparés à environ 10% des patients traités par placebo
ont présenté un effet lié à la perfusion. Environ 3% des patients ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec
ou sans traitement médical. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), soixante-six pour cent des patients
(686 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44% des patients (454 sur 1 040) ont reçu au moins une
perfusion d'une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des
réactions à la perfusion sont survenues chez 15% des patients et des réactions sévères à la perfusion sont survenues chez 0,4% des patients. Lors d'une étude
clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn (SONIC), des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6% (27/163) des patients
ayant reçu l'infliximab en monothérapie, chez 5% (9/179) des patients ayant reçu l'infliximab en association avec l'azathioprine et chez 5,6% (9/161) des patients
ayant reçu l'azathioprine en monothérapie. Une réaction sévère liée à la perfusion (<1%) s'est produite chez un patient sous infliximab en monothérapie. Depuis
la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant oedèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions
ont été associés à l'administration de Remicade. Des cas extrêmement rares de perte transitoire de la vue et d'ischémie myocardique/infarctus survenant pendant
ou au cours des deux heures suivant la perfusion de Remicade ont également été rapportés. Les réactions à la perfusion suite à la ré-administration de Remicade:
une étude clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue pour évaluer l'efficacité et la tolérance à long-terme du traitement
d'entretien versus la réintroduction du traitement avec un schéma d'induction du traitement par Remicade (maximum de quatre perfusions aux semaines 0, 2, 6
et 14) suite à la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement,
4% (8/219) des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1% (1/222) en traitement d'entretien. La majorité des réactions graves à la
perfusion sont survenues au cours de la seconde perfusion à la semaine 2. L'intervalle entre la dernière dose d'entretien et la première dose de réintroduction du
traitement variait entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être exhaustif, une dyspnée, une urticaire, un oedème de la face, et une hypotension.
Dans tous les cas, le traitement par Remicade a été interrompu et/ou d'autres traitements ont été instaurés avec une résolution complète des signes et des
symptômes.Hypersensibilité retardée: Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont survenues après des
intervalles sans Remicade de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des réactions d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours
du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu
un prurit, un oedème facial, un oedème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée. Il n'y a pas suffisamment de
données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité retardée après des intervalles sans Remicade de plus de 1 an, mais des données limitées d'études
cliniques suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans Remicade. Lors d'une étude clinique sur une période
de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type
réaction sérique était de 2,4%. Immunogénicité: Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles (environ 2-3 fois)
de développer des réactions liées à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions
liées à la perfusion. Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre 1 à 20 mg/kg, les anticorps dirigés
contre l'infliximab ont été détectés chez 14% des patients sous traitement immunosuppresseur, et chez 24% des patients sans traitement immunosuppresseur.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en association avec le méthotrexate, 8% des patients
présentaient des anticorps dirigés contre l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans méthotrexate, des
anticorps sont apparus en tout chez 15% des patients (des anticorps sont apparus chez 4% des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26% des patients
n'ayant pas reçu de méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un traitement d'entretien, environ 6-13% ont
développé des anticorps anti-infliximab. L'incidence des anticorps s'est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités à la demande. En raison des limites
méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes
quantités d'anticorps dirigés contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis traités par l'infliximab en
traitement d'entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ 28% ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab (voir rubrique 4.4*: «Réactions
liées à la perfusion et hypersensibilité »). Infections: Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et
autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu du Remicade. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale; les infections
opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité >5% comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose (voir
rubrique 4.4*). Lors des études cliniques, 36% des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25% des patients sous placebo. Lors des
études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par
l'infliximab plus méthotrexate que dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4*). Dans les notifications
spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale.
Près de 50% des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des
tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique 4.4*). Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs: Lors des études cliniques
avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit 5 494 années patient, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont
été détectés versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo soit 941 années patients. Lors du suivi à
long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non
lymphomateuses ont été reportés. D'août 1998 à août 2005, 1 909 cas de tumeurs malignes suspectées ont été rapportés depuis la commercialisation, les
études cliniques et les observatoires (321 chez des patients atteints de la maladie de Crohn, 1 302 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et 286
chez des patients traités pour d'autres indications ou des indications inconnues). Parmi ces patients, il y a eu 347 cas de lymphomes. Pendant cette période,
l'exposition était estimée à 1 909 941 années patients depuis la première exposition (voir rubrique 4.4*). Dans une étude clinique exploratoire impliquant des
patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients ont été traités par REMICADE à des doses
similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1
lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 ans (incidence 5,7% [95% IC 2,65% - 10,6%]. Il a été rapporté une pathologie maligne parmi 77 patients
du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 ans; incidence 1,3% [95% IC 0,03% - 7,0%]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le
poumon ou le cerveau et les voies aéro-digestives supérieures. Depuis la commercialisation, de rares cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez
des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique et traités par Remicade, la majorité d'entre eux étant des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4*). Insuffisance cardiaque: Dans une étude de phase II évaluant Remicade dans l'insuffisance cardiaque congestive
(ICC), une mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par Remicade, notamment chez ceux traités
par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV
selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche 35%) ont été traités par 3 perfusions de Remicade à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus
de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par Remicade (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe
placebo. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous Remicade, avec ou
sans facteurs de risque identifiables. Des cas rares de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire ont
également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Atteintes hépato-biliaires: Lors des études
cliniques, des élévations minimes ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu Remicade, sans progression vers une atteinte
hépatique sévère. Des élévations d'ALAT 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d'aminotransférases ont été
observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu Remicade que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient été traités par
Remicade en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient
transitoires; cependant, un petit nombre de patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT
et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par Remicade, l'arrêtaient ou
qu'on leur changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, de très rares cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines
ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous Remicade (voir rubrique 4.4*). Tableau 2: Proportion de patients
avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques Indication Polyarthrite rhumatoïde
1
Nombre de patients 3 placebo: 375 Nombre de patients3 infl
iximab 1 087 Période de suivi médiane (sem) 4 placebo 58,1 Période de suivi médiane (sem)4 infl iximab 58,3 3 x LNS placebo 3,2% 3 x LNS infl iximab
3,9% 5 x LNS placebo 0,8% 5 x LNS infl iximab 0,9% Maladie de Crohn
2
Nombre de patients
3
placebo 173 Nombre de patients3 infl iximab 703 Période
de suivi médiane (sem)4 placebo 54,1 Période de suivi médiane (sem)4 infl iximab 54,1 3 x LNS placebo 3,5% 3 x LNS infl iximab 5,1% 5 x LNS placebo
0,0% 5 x LNS infl iximab 1,7% Maladie de Crohn pédiatrique Nombre de patients3 placebo N/A Nombre de patients3 infl iximab 139 Période de suivi médiane
(sem)4 placebo N/A Période de suivi médiane (sem)4 infl iximab 53,0 3 x LNS placebo N/A 3 x LNS infl iximab 4,4% 5 x LNS placebo N/A 5 x LNS infl
iximab 1,5% Rectocolite hémorragique Nombre de patients
3
placebo 242 Nombre de patients3 infl iximab 482 Période de suivi médiane (sem)4 placebo 30,1
Période de suivi médiane (sem)4 infl iximab 30,8 3 x LNS placebo 1,2% 3 x LNS infl iximab 2,5% 5 x LNS placebo 0,4% 5 x LNS infl iximab 0,6%
Spondylarthrite ankylosante Nombre de patients3 placebo 76 Nombre de patients3 infl iximab 275 Période de suivi médiane (sem)4 placebo 24,1 Période de
suivi médiane (sem)4 infl iximab 101,9 3 x LNS placebo 0,0% 3 x LNS infl iximab 9,5% 5 x LNS placebo 0,0% 5 x LNS infl iximab 3,6% Rhumatisme
psoriasique Nombre de patients
3
placebo 98 Nombre de patients3 infl iximab 191 Période de suivi médiane (sem)4 placebo 18,1 Période de suivi médiane
(sem)4 infl iximab 39,1 3 x LNS placebo 0,0% 3 x LNS infl iximab 6,8% 5 x LNS placebo 0,0% 5 x LNS infl iximab 2,1%. Psoriasis en plaques Nombre
de patients
3
placebo 281 Nombre de patients3 infl iximab 1 175 Période de suivi médiane (sem)
4
placebo 16,1 Période de suivi médiane (sem)4 infl iximab
50,1 3 x LNS placebo 0,4% 3 x LNS infl iximab 7,7% 5 x LNS placebo 0,0% 5 x LNS infl iximab 3,4%.
1
Les patients sous placebo ont reçu du
méthotrexate alors que les patients sous Remicade ont reçu en même temps de l'infliximab et du méthotrexate.
2
Les patients sous placebo dans les 2 études
de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du placebo
durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans
le groupe infliximab pour l'analyse des ALAT. Dans l'étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les patients du groupe
placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d'infliximab.
3
Nombre de patients évalués
pour les ALAT.
4
La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités. Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN):
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l'étude,
contre environ un cinquième des patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17% des patients traités par infliximab
contre 0% des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57% des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et
de syndromes type lupus restent cependant peu fréquents. Informations supplémentaires concernant des populations spéciales: Sujets âgés ( 65 ans). Lors des
études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab
plus methotrexate (11,3%) que celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6%). Chez les patients traités par methotrexate seul, l'incidence des infections
graves était de 5,2% chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7% chez les patients de moins de 65 ans. Dans la population pédiatrique: Chez les
patients atteints de polyarthrite juvénile: Remicade a été étudié lors d'une étude clinique chez 120 patients (moyenne d'âge: 4-17 ans) atteints d'arthrite juvénile
active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont reçu 3 ou 6 mg/kg d'infliximab à raison de 3 doses d'induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux
semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines, en association avec le méthotrexate. Réactions à la perfusion:
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35% des patients atteints de polyarthrite juvénile ayant reçu 3 mg/kg d'infliximab comparé à 17,5% chez les
patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans le groupe Remicade 3 mg/kg, 4 sur 60 patients ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients ont rapporté une
possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la perfusion). Dans le groupe Remicade 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une
réaction sévère à la perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique. Immunogénicité: Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38% des
patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à 12% des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d'anticorps étaient notablement plus élevés pour le groupe 3 mg/
kg que pour le groupe 6 mg/kg. Infections: Des infections sont survenues chez 68% (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines, 65%
(37/57) des enfants ayant reçu de l'infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47% (28/60) des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines. Chez
les patients atteints de maladie de Crohn: Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de Crohn dans l'étude
REACH (voir rubrique 5.1*) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn: anémie (10,7%), sang dans les selles (9,7%), leucopénie (8,7%), bouffée
vasomotrice (8,7%), infection virale (7,8%), neutropénie (6,8%), fracture osseuse (6,8%), infection bactérienne (5,8%), et réactions allergiques des voies
respiratoires (5,8%). D'autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous. Réactions liées à la perfusion: Dans l'ensemble, dans l'étude REACH, 17,5% des
patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la perfusion. Il n'y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des
réactions anaphylactiques non sévères. Immunogénicité: Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9%) enfants. Infections: Dans l'étude REACH,
des infections ont été rapportées chez 56,3% des patients randomisés traités par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui
ont reçu des perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6% et 38,0%, respectivement), alors que des infections
sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement d'entretien
toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections des voies aériennes respiratoires hautes et les pharyngites, et les
infections sévères les plus couramment rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non sévères) ont été
rapportés. Depuis la commercialisation des effets indésirables spontanés sévères avec l'infliximab chez les enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant
des lymphomes T hépatospléniques, des anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps positifs (voir rubriques
4.4 et 4.8*). TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Pays-Bas. NUMEROS
D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE: EU/1/99/116/001 (1 flacon). MODE DE DELIVRANCE: Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE
MISE A JOUR DU TEXTE: 20 avril 2011. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du
médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. * Pour information complète du produit, veuillez vous référer au RCP du 20 avril 2011. Before initiating
therapy, please consult the full Prescribing Information. 30-Jun-2012 REM-2011-BE-3402-J
Bhf = 547,72 *
pp = 609,89 **
* Ex-factory without tax
** Theoretical price
(1) Baeten D ,Therapy, 2006, 3,2, 191-200.
(2) Feldman SR et al, British Journal of dermatology, 2005, 152, 954-960.
(3) Feagan BG et al, The American Journal of Gastroenterology, 2003, 98,10, 2232-2238.
(1,2,3)
MSD Belgium SPRL
Clos du Lynx, 5
1200 Bruxelles
30-Jun-2012 REM-2011-BE-3434-J