qui ne produisent pas de RANKL (un facteur essentiel à
la différenciation des ostéoclastes) affichent une érosion
osseuse nettement inférieure à celle des animaux de labo-
ratoire du groupe témoin (4).
cytokine inflammatoire TNF-alpha n'est pas capable de
compenser le RANKL en cas de formation d'ostéoclastes.
Tant les souris transgéniques exprimant le TNF et traitées
avec un antagoniste du RANKL que les souris TNF trans-
géniques croisées avec des souris knock-out RANKL, pré-
sentent des quantités nettement moindres d'ostéoclastes
dans les articulations. Le nombre de précurseurs d'ostéo-
clastes dans la rate reste cependant inchangé (5).
Les précurseurs donnent naissance aux ostéoclastes par
l'intervention du M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating
Factor) et du RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor
kappa-B Ligand). Le M-CSF est responsable de la formation
de monocytes à partir des cellules souches des monocytes
et macrophages. L'évolution vers des ostéoclastes uninu-
cléaires requiert tant le M-CSF que le RANKL. Par la suite,
c'est le RANKL qui se charge seul de poursuivre la matu-
ration vers des ostéoclastes activés et plurinucléaires. C'est
plus spécifiquement à hauteur du récepteur RANK que le
RANKL se lie aux précurseurs des ostéoclastes. Le RANKL
proprement dit est fabriqué par des ostéoblastes et par
des lymphocytes T activés. Ce mécanisme est maintenu en
équilibre par l'action de l'ostéoprotégérine qui empêche la
liaison du RANK au RANKL (6-8).
En caS d'arthritE rhumatoïdE
de laboratoire, que jouent le M-CSF et le RANKL dans la
maturation des ostéoclastes actifs, a également été démon-
tré dans le liquide synovial et le tissu synovial humains. Un
groupe américain avait déjà constaté en 1988 la présence
du M-CSF dans le tissu synovial humain de patients souf-
frant d'arthrite rhumatoïde (9).
Par la suite, on a également observé, dans les fibroblastes
synoviaux de patients souffrant d'arthrite rhumatoïde,
une forte expression du RANKL par rapport aux fibro-
blastes normaux extraits du tissu cutané (10). Des ostéo-
clastes plurinucléaires ont par ailleurs été constatés dans
des zones avec invasion du pannus de l'os en cas d'arth-
rite rhumatoïde, avec présence de préostéoclastes unicel-
lulaires dans les régions environnantes. Ce tissu synovial
environnant présentait une expression accrue de RANKL-
mRNA, issue tant des fibroblastes que des lymphocytes T
activés (11).
par les ostéoclastes dans la destruction osseuse au cours
du processus pathologique de l'arthrite rhumatoïde, des
recherches thérapeutiques ont été menées assez récem-
ment sur l'action de l'ostéoclaste dans cette affection.
Dans une étude de phase 2, en double aveugle et contrôlée
contre placebo, l'inhibiteur du RANKL denosumab a été
testé chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde et
traités au méthotrexate. Cette approche a entraîné un net
recul du score moyen de l'érosion à l'IRM après six mois de
traitement et une diminution significative du score moyen
van der Heijde-Sharp après un an par rapport au groupe
placebo (12).
Pour des raisons théoriques, les inhibiteurs du TNF peu-
vent, eux aussi, influencer la formation d'ostéoclastes dans
la synoviale en cas d'arthrite rhumatoïde. C'est ainsi que
le TNF stimule la formation du RANKL par le fibroblaste
synovial et la maturation des précurseurs d'ostéoclastes
en ostéoclastes actifs. Très vite après l'introduction des
inhibiteurs du TNF, il est en effet apparu que l'infliximab
en combinaison avec le méthotrexate ne montrait pas de
signes radiographiques évidents de lésions articulaires
au bout d'un an, alors que c'était bel et bien le cas dans le
groupe traité au méthotrexate uniquement (13).
Le groupe de recherche de Georg Schett a ensuite étudié
dans quelle mesure la protection contre l'érosion osseuse
induite par l'inhibition du TNF est un effet direct ou indirect
de ce traitement. Ils ont notamment effectué des recherches
sur la signification de l'interleukine 1 dans la réponse in-
flammatoire induite par le TNF. Le croisement des souris
sans interleukine 1 avec des souris transgéniques qui
produisent du TNF humain a entraîné une légère diminu-
tion de la réaction inflammatoire, mais une grande réduc-
tion de l'érosion osseuse et de la formation d'ostéoclastes.
Cela souligne le rôle important joué par l'interleukine 1
dans la dégradation osseuse (14).
Une observation comparable a pu être rapportée chez
des souris transgéniques traitées avec un anticorps ciblé
contre l'interleukine 6. Celui-ci a permis de freiner consi-
dérablement la formation d'ostéoclastes dans les articula-
tions enflammées, de même que l'érosion osseuse. In vitro,
on a pu constater que la différenciation des ostéoclastes
et la résorption osseuse étaient moins importantes dans
l'ostéoclastogenèse dépendant du RANKL et du TNF (15).
des ostéoclastes est celui faisant intervenir les lymphocytes
T. En fonction de leur différenciation, les lymphocytes T