Ces molécules réparent en outre les ano-
malies liées au transport axonal dans ces
neurones.
Viennent ensuite les souris symptoma-
tiques mutantes pour HSPB1, traitées à
la fois par TSA et par tubastatine A. Pen-
dant trois semaines, ces souris mutantes
ont reçu une dose intrapéritonéale quoti-
dienne de TSA ou de tubastatine A. Au
terme de cette période de traitement, le
taux de tubuline acétylée dans les nerfs
périphériques s'est avéré accru. En outre,
plusieurs des symptômes avaient égale-
ment quasi complètement disparu. Par
exemple, tant les performances motrices
que les amplitudes des «compound
muscle action potentials» (CMAPs) et
des SNAPs avaient augmenté.
hibition de la fonction désacétylante de
la HDAC6 induit une ré-innervation des
muscles, un phénomène confirmé au
niveau de la jonction neuromusculaire.
Enfin, cette stratégie thérapeutique
s'avère également donner lieu à une res-
tauration fonctionnelle, car les anoma-
lies du transport axonal ont pu être corri-
gées au cours de la période de traite-
ment. Ces résultats montrent que la
désacétylation de la tubuline joue un rôle
pathogène important dans les neuropa-
thies induites par la mutation du gène
HSPB1. La désacétylation de la tubuline
s'avère également jouer un rôle majeur
dans d'autres modèles de maladies neuro-
dégénératives (comme la maladie de
Hungtington, la dysautonomie familiale
(18, 19). À noter également que les
symptômes sont réversibles chez les sou-
ris mutantes HSPB1. Les inhibiteurs de la
HDAC6 permettent en effet de faire dis-
paraître certains symptômes. Dans un
autre modèle murin pour la CMT2,
l'inactivation de l'expression d'un gène
mutant (associé à la CMT2) a également
un effet réversible sur les symptômes.
parcourir avant qu'un médicament ne
devienne disponible pour les patients.
De nombreux médicaments expérimen-
taux même les plus efficaces chez les
animaux de laboratoire échouent lors
des études cliniques, ce qui génère des
problèmes de sécurité ou de manque
d'efficacité thérapeutique. Pour autant,
les résultats de cette étude sont impor-
tants, car c'est la première fois que nous
disposons d'une réelle perspective de
traitement potentiel. Dans ce cadre, les
recherches sur les animaux de labora-
toire constituent un maillon important.
Au demeurant, l'utilisation d'autres mo-
dèles murins peut nous aider à trouver
dans quelle mesure cette nouvelle stra-
tégie thérapeutique, efficace dans un
modèle pour la CMT2, serait également
efficace dans d'autres maladies neuro-
dégénératives ou neurologiques. Plusieurs
gènes associés à la CMT2 et à la NMH
distale codent pour des protéines pré-
sentes dans le cytosquelette ou interve-
nant dans le transport axonal. Il est donc
puissent également induire un effet posi-
tif dans d'autres modèles de la CMT2
et de la NMH distale. En outre, des ano-
malies du transport axonal sont fré-
quemment observées dans différentes
maladies neurodégénératives du système
nerveux central. Les inhibiteurs de la
HDAC6 pourraient également exercer
un effet thérapeutique dans ces modèles.
De nouvelles études scientifiques sont
donc requises afin d'éclaircir ce point.
vantes: d'Ydewalle C, Krishnan J, Chiheb DM, et al. HDAC6 inhi-
bitors reverse axonal loss in a mouse model of mutant HSPB1-in-
duced Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 2011;17(8):968-74.
1.
tical neurology. 2007;7(2):93-105.
cot-Marie-Tooth disease: a clinico-genetic confronta-
tion. Ann Hum Genet. 2008;72(Pt 3):416-41.
tence. Practical neurology. 2010;10(2):105-6.
genetic neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatr.
2009;80(12):1304-14.
heat-shock protein 27 causes axonal Charcot-Marie-
Tooth disease and distal hereditary motor neuropathy.
Nat Genet. 2004;36(6):602-6.
tions in the HSP27 (HSPB1) gene cause dominant, re-
cessive, and sporadic distal HMN/CMT type 2. Neuro-
logy. 2008;71(21):1660-8.
distal hereditary motor neuronopathy type II with a no-
vel HSPB1-mutation. Journal of the Neurological
Sciences. 2009;277(1-2):9-12.
protein 27 mutation in a Japanese patient with distal
hereditary motor neuropathy. J. Hum. Genet.
2005;50(9):473-6.
small heat-shock protein HSPB1-leading to distal here-
ditary motor neuronopathy disrupts neurofilament as-
sembly and the axonal transport of specific cellular car-
goes. Hum Mol Genet. 2006;15(2):347-54.
ment network with aggregation of light neurofilament
protein: a common pathway leading to motor neuron
degeneration due to Charcot-Marie-Tooth disease-lin-
ked mutations in NFL and HSPB1. Hum Mol Genet.
2007;16(24):3103-16.
transport in neurodegenerative diseases. Annual review
of neuroscience. 2008;31:151-73.
lar genetic update on hereditary axonal neuropathies.
Nature clinical practice Neurology. 2006;2(1):45-53.
nal modifications of tubulin in the nervous system. J
Neurochem. 2009;109(3):683-93.
and their cellular functions. Curr Opin Cell Biol.
2008;20(1):71-6.
gulates mitochondrial transport in hippocampal neu-
rons. PLoS ONE. 2010;5(5):e10848.
crotubule-associated deacetylase. Nature.
2002;417(6887):455-8.
simple chemistry yield a superior, neuroprotective
HDAC6 inhibitor, tubastatin A. J. Am. Chem. Soc.
2010;132(31):10842-46.
lin acetylation and microtubule-based protein trafficking
in familial dysautonomia. Traffic. 2007;8(9):1145-9.
deacetylase 6 inhibition compensates for the transport defi-
cit in Huntington's disease by increasing tubulin acetyla-
tion. Journal of Neuroscience. 2007;27(13):3571-83.
disparaître certains