facteurs de risque héréditaires connus.
Un grand nombre de ces facteurs de
risque sont des variations situées dans
les gènes qui jouent un rôle clé dans le
système immunitaire, par exemple dans
la prolifération des leucocytes et des
lymphocytes. Alors que les gènes immu-
nologiques ne représentent que 7% de
l'ensemble des gènes humains, ceux-ci
sont nettement plus représentés parmi
les facteurs de risque génétiques de la
SEP: dans 30% des cas, le gène situé
dans la position la plus proche joue un
rôle dans le système immunitaire (Figure
2). Parmi les exemples, citons les pro-
téines messagères du système immuni-
taire, à savoir les cytokines et les chémo-
kines ainsi que leurs récepteurs (CXCR5,
IL2RA, IL7R, IL7, IL12RB1, IL22RA2,
IL12A, IL12B, IRF8, TNFRSF1A, TN-
FRSF14, TNFSF14), et les protéines co-
stimulatrices à la surface des cellules
immunitaires (CD37, CD40, CD58,
CD80, CD86, CLECL1). On constate une
absence relative de gènes dotés d'un rôle
éventuel dans la neurodégénérescence
indépendante de l'inflammation. Grâce
à cette découverte, notre étude apporte
une contribution importante dans un
débat engagé depuis bien longtemps à
propos de laquelle, de l'inflammation ou
la neurodégénérescence, est le point de
départ dans la série complexe d'événe-
ments aboutissant à la SEP et confirme
l'hypothèse selon laquelle la SEP est une
affection immunitaire. Il est surprenant
de constater que l'on connaissait déjà,
pour un tiers des facteurs de risque de
sclérose en plaques, un rôle dans la pré-
disposition à d'autres pathologies auto-
immunes (telles que la maladie de Crohn
et le diabète de type 1). Ceci démontre
que les mêmes mécanismes jouent un
rôle dans plus d'un type de pathologie
autoimmune.
lien entre une carence en vitamine D et
un risque accru de sclérose en plaques.
vert, en plus des facteurs de risque
jouant un rôle direct dans le système
immunitaire, deux facteurs de risque
responsables de la transformation de la
vitamine D en sa forme active et de sa
dégradation (CYP27B1, CYP24A1). Ceci
nous apporte une meilleure compré-
hension de la relation qui existe entre
les facteurs génétiques et environne-
mentaux, lesquels jouent tous deux un
rôle dans la sclérose en plaques.
directions de recherches. Des modèles
simples basés sur les facteurs de risque
héréditaires connus expliquent une par-
tie importante de la prédisposition géné-
tique à la SEP. Des facteurs de risque
supplémentaires se cachent encore sous
les seuils statistiques stricts de significa-
tion utilisés et seront identifiés au cours
des prochaines années dans le cadre
d'études encore plus larges ou plus dé-
taillées. Une conséquence du concept
de maladie complexe présentant de
nombreux facteurs de risque est que les
patients diffèreront inévitablement et for-
tement du point de vue des facteurs de
risque dont ils sont précisément porteurs
(16, 17). Une hypothèse est que ceci se
traduise en différents mécanismes patho-
logiques génétiquement déterminés (hé-
térogénéité) ou en une supériorité diffé-
rente entre les mécanismes (complexité)
au sein des différents sous-groupes de
patients. Ce concept d'hétérogénéité
question de recherche qui s'annonce.
Troisièmement, nous devons com-
prendre les mécanismes par lesquels les
facteurs génétiques exercent leur effet
sur la prédisposition à la SEP. Tout
comme dans d'autres maladies com-
plexes, seule une minorité des facteurs
de risque héréditaires de la SEP modi-
fient la séquence d'acides aminés d'une
protéine (18). On s'attend à ce que la
plupart des effets jouent dans l'influence
des niveaux d'expression génique et pro-
téique. Afin d'étudier ces effets des fac-
teurs de risque génétiques, il faut, en
plus des données génétiques, des infor-
mations cliniques, paracliniques (ponc-
tion lombaire, imagerie par résonance
magnétique), biologiques (expression
génique, expression protéique) et immu-
nologiques. Bien qu'il n'existe pas en-
core de stratégies bien établies pour ce
type recherche et que celle-ci représente
un défi pour les années à venir non
seulement pour la SEP mais pour l'en-
semble des pathologies complexes
(19) , les premiers exemples démontrent
le potentiel de cette approche. Ainsi, on
a démontré qu'un variant de risque dans
le gène de la tyrosine kinase-2 (TYK2)
générait une plus grande activité de cette
protéine, ce qui favorise la formation de
lymphocytes T auxiliaires 1, qui repré-
sentent la catégorie de lymphocytes T
impliqués dans les réactions auto-im-
munes, ainsi que la production de cyto-
kines inflammatoires (20).
atteint de SEP et le médecin
traitant
poser ces connaissances du domaine de
la génétique au domaine de la clinique:
par l'identification des personnes à haut
risque, par l'identification des points
d'attaque pour les traitements et par une
médecine personnalisée.
Chaque facteur de risque génétique en