background image
-
Ambulant: in 2009 was er een consensus om geen profylaxe aan
te bevelen behalve bij patiënten die werden behandeld met tha-
lidomide of lenalidomide. In tussentijd werden echter de resulta-
ten gepubliceerd van 4 studies waarin preventieve toediening van
een LMWH werd onderzocht bij ambulante patiënten bij wie een
chemotherapie werd gestart. In die studies werd een signifi cante da-
ling van de incidentie van VTE aangetoond zonder toename van het
bloedingsrisico en zonder effect op de totale overleving (8-11). On-
langs heeft het American College of CHEST Physicians voorgesteld
om een profylaxe te geven bij patiënten met een laag bloedings-
risico en een andere risicofactor
zoals een voorgeschiedenis van
VTE, immobilisatie, een hormonale behandeling, behandeling met
een angiogeneseremmer of thalidomide of lenalidomide (12).
- Op de eenheid voor palliatieve zorg of bij palliatieve zorg thuis:
bij gebrek aan gerandomiseerde studies daaromtrent kunnen geen
aanbevelingen worden geformuleerd.
Algemeen moet bij de beslissing om een profylactische behandeling
te starten rekening worden gehouden met de voorvermelde risicofac-
toren en het bloedingsrisico. Dat gebeurt het best in overleg met de
oncoloog.
Behandeling van VTE
Welke behandeling?
Er wordt nu algemeen aangenomen dat het risico op recidief van
VTE bij kankerpatiënten lager is met LMWH's dan met vitamine
K-antagonisten (13-16).
Het therapeutische effect van vitamine K-antagonisten wordt sterk
beïnvloed door de voeding, de intestinale absorptie en bepaalde me-
dicamenteuze interacties, allemaal factoren die bij dergelijke patiën-
ten instabiel zijn. Als de patiënt wordt behandeld met een vitamine
K-antagonist, moet de INR dus regelmatig worden gecontroleerd.
Duur van de behandeling
Een behandeling met een LMWH wordt voorgeschreven vanaf de
beginfase en moet 3-6 maanden worden voortgezet of zolang er een
behandelde tumorale aandoening is.
Moet de dosering worden aangepast?
De dosering van LMWH's moet worden aangepast aan het gewicht
van de patiënt en de nierfunctie. Als de creatinineklaring lager is dan
30ml/min, wordt aanbevolen om de anti-Xa-activiteit te controleren.
Kankerpatiënten vertonen vaak een verminderde nierfunctie als
gevolg van de ziekte zelf, de (nefrotoxische) geneesmiddelen en
de leeftijd van de patiënten (bepaalde tumoren treden vooral op bij
bejaarden). De farmacokinetiek (serumspiegel) en de farmacodyna-
miek (anti-Xa-activiteit) van innohep
®
worden niet beïnvloed door de
nierfunctie. Innohep
®
is dus veilig bij patiënten met nierinsuffi ciën-
tie (tot een ClCr van 20ml/min) in een therapeutische dosering van
175 anti-Xa IE/kg/dag (17-18).
Uiteraard moet de diagnose van VTE eerst worden bevestigd. Als de
situatie klinisch niet bedreigend is, kan de behandeling thuis worden
gestart, opnieuw in overleg met de oncoloog.
LMWH en overleving?
In tal van in-vitrostudies werd aangetoond dat LMWH's meerdere
effecten zouden kunnen hebben op de ontwikkeling van de kanker.
LMWH's zouden angiogeneseremmende en proliferatieremmende
effecten hebben, de adhesie en de migratie van cellen tegengaan en de
antitumorale werking van het immuunsysteem versterken (19). In een
meta-analyse werd een tendens tot hogere overleving waargenomen
bij de patiënten die met een LMWH werden behandeld, wat niet het
geval was bij behandeling met warfarine (21).
Artikel gepubliceerd op vraag van LEO Pharma
Referenties
1.
Alok A, Khorana, Gregory C. Connolly: Assessing Risk Of Venous thromboembolism in the
Patient With Cancer. J Clin Oncol 2009;27:4839-47.
2.
Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous
thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-46.
3.
Carrier M, Le Gal G, Wells PS, et al. Systematic review: The Trousseau syndrome revisited. Should
we screen extensively for cancer in patients with venous thromboembolism? Ann Intern Med
2008;149:323-33.
4.
Trousseau A. Phelgmasia alba dolens, in Trousseau A (ed): Clinique Médicale de l'Hotel-dieu de
Paris. Paris, France, JB Ballière et Fils 1865:654-712.
5.
Rickles FR. Mechanisms of cancer-induced thrombosis in cancer. Pathophysiol Haemost hromb
2006;35:103-10.
6.
Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous
thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110:2339-46.
7.
Khorona AA, Streiff MB, Farge D, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment
in Cancer: A Consensus Statement of Major Guidelines Panels and Call to Action. J Clin Oncol
2009;27:4919-26.
8.
Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic
events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving
chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol
2009;10:943.
9.
Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or
without the low molecular weight heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced
pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial (abstract). J Clin Oncol 2009;27:798s.
10. Maraveyas A, Waters J, Roy R, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin
thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2011.
11. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving
chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012;366:601.
12. Guyatt GH, Akl EA, et al. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9
th
ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines. Chest 2012;141:7S-47S.
13. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and
warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: A
randomizedcontrolled study. Arch Intern Med 2002;162:1729-35.
14. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Lowmolecular-weight heparin versus a coumarin for the
prevention of recurrent venous thromboembolism inpatients with cancer. N Engl J Med
2003;349:146-53.
15. Akl EA, Barba M, Rohilla S, et al. Anticoagulation for the long term treatment of venous
thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev CD006650, 2008.
16. Hull RD, Pineo GF, Brant RF, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in
proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006;119:1062-72.
17. Siguret V, Pautas E, Février M, et al. Elderly Patients Treated with Tinzaparin (Innohep®)
Administered once Daily (175 anti-Xa IU/kg): Anti-Xa and Anti-IIa Activities over 10 days.
Thromb Haemost 2000;84:800-4.
18. Mahé I, Aghassarian M, Drouet L, et al. Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose
for eight days in medical elderly patients with impaired renal function. Thromb Haemost
2007;97:581-6.
19. Kuderer NM, Ortel TL, Francis CW. Impact of venous Thromboembolism and Anticoagulation on
Cancer and Cancer Survival. J Clin Oncol 2009;27:4902-11.
20. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, et al. A meta-analysis and systematic review of the
effi cacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: Impact on survival and bleeding
complications. Cancer 2007;110:1149-61.
Take Home messages
-
Kanker veroorzaakt een complexe procoagulerende toestand. Het risico op
VTE verschilt sterk naargelang van het type kanker, de behandeling en de
patiënt.
-
Preventie van VTE heeft een gunstig effect op de consumptie van
medische zorg, de morbiditeit en de kosten. Bij ambulante patiënten wordt
profylactische toediening van een LMWH evenwel alleen aanbevolen bij
patiënten met een hoog risico op VTE en een laag bloedingsrisico en dat
dient te gebeuren in overleg met de oncoloog.
-
Er moeten evenwel gerandomiseerde studies worden uitgevoerd om de
risicofactoren beter te omschrijven en die studies zouden moeten worden
uitgevoerd bij homogene groepen van kankerpatiënten.
- Bij patiënten met kanker en een VTE wordt meteen een LMWH aanbevolen
voor een periode van 3 tot 6 maanden of zolang de tumor actief is.
-
Dankzij zijn farmacokinetische en farmacodynamische profi el hoeft de
dosering van Innohep
®
niet te worden aangepast volgens de nierfunctie
(tot een creatinineklaring van 20ml/min), wat bij dergelijke patiënten een
voordeel biedt.
MS7089N.indd 2
06/06/12 13:20
Een verband dat al in 1865 bekend was
Veneuze trombo-embolie (VTE) komt vaak voor bij kankerpatiën-
ten. De gerapporteerde incidentie verschilt evenwel sterk van studie
tot studie, van 0,6 tot 26% naargelang van de onderzochte populatie
en de duur van de follow-up (1). Tussen 1995 en 2003 is de incidentie
van VTE met 28% gestegen bij kankerpatiënten die in het ziekenhuis
werden opgenomen (2). Dat fenomeen wordt toegeschreven aan het
feit dat vaker chemotherapie wordt voorgeschreven, aan de invoering
van nieuwe geneesmiddelen, het gebruik van groeifactoren, de ho-
gere gevoeligheid van de radiologische technieken en ook aan het feit
dat de artsen er nu beter op letten.
Een VTE kan soms optreden jaren voordat een kanker wordt
gediagnosticeerd. Het risico op ontwikkeling van kanker binnen
24 maanden na een idiopathische VTE wordt geraamd op 10% (3).
Al in 1865 heeft Armand Trousseau als eerste een entiteit beschreven
die hij "trombofl ebitis migrans en occulte kanker" noemde (4). Een
veneuze trombose die optreedt bij kanker wordt nu ook het syndroom
van Trousseau genoemd.
Om het mechanisme te begrijpen dat leidt tot een verhoogde stollings-
neiging, moeten we weten dat kankerpatiënten aan de drie criteria van
de triade van Virchow voldoen (5):
-
ten eerste, vaatstase als gevolg van minder lichamelijke activiteit,
bedlegerigheid of compressie door de tumor;
-
ten tweede, een "vaatletsel" veroorzaakt door de tumor zelf, de toxi-
citeit van de cytostatica of plaatsing van een intravasculair instrument;
- tot slot, een complexe toestand van verhoogde stolbaarheid
als gevolg van verschillende cellulaire producten, die uitmondt
in activering van de stollingscascade en een toename van de
plaatjesaggregatie.
De grote verschillen in de gerapporteerde incidentie van VTE zijn
toe te schrijven aan verschillen in de biologie van de kankergezwel-
len, de voorgeschreven behandelingen en de patiëntenpopulatie (1).
Risicofactoren kunnen te wijten zijn aan...
- de
tumor: maag- en pancreaskanker, een gevorderd stadium, een
hoge histologische graad en de periode kort na de diagnose gaan
gepaard met een hoger risico op VTE.
- de
behandeling: chirurgie, chemotherapie, thalidomide/lenali-
domide, hormonale behandeling, angiogeneseremmers, groei-
factoren voor rode bloedcellen, transfusies en plaatsing van een
centrale veneuze katheter verhogen het risico.
- comorbiditeit en andere factoren: comorbiditeit zoals infectie,
febriele neutropenie, chronisch longlijden, nierinsuffi ciëntie, ane-
mie en obesitas verhogen het risico. Een leeftijd hoger dan 65 jaar,
een lage Karnofski-index en Afrikaanse origine zijn ook bekende
risicofactoren.
Bij gebrek aan een voorspellend model dat kan worden toegepast
op alle kankerpatiënten en gezien de aanwinsten bij de preventie en
de behandeling van VTE hebben meerdere wetenschappelijke ver-
enigingen richtlijnen uitgevaardigd en in 2009 werd een praktische
consensus opgesteld voor de behandeling en de preventie van VTE
bij kanker (7).
Profylaxe bij patiënten met een actieve
kanker
Welke behandeling?
Lage dosering van niet-gefractioneerde heparine, LMWH of fonda-
parinux.
Voor wie?
-
Tijdens een ziekenhuisopname: alle patiënten tenzij er een con-
tra-indicatie is, bedlegerige patiënten en patiënten met een acute
aandoening.
-
Na een operatie: het verdient aanbeveling om de profylaxe min-
stens 4 weken
na een grote buik- of bekkenoperatie voort te
zetten bij hoogrisicopatiënten zoals patiënten met een residuele
kanker, obesitas of voorgeschiedenis van VTE.
Kanker en
trombo-embolie
Stéphane Holbrechts
Dienst Oncologie, Hôpital Ambroisé Paré, Bergen
Kanker is een typisch voorbeeld van een verworven syndroom van verhoogde
stolbaarheid. Kankerpatiënten lopen 2- tot 7-maal meer kans om een trombose te
ontwikkelen dan andere mensen. De risicofactoren bij kankerpatiënten zijn bekend en
hebben te maken met de kanker zelf, de behandeling en de comorbiditeit. Er bestaat
echter geen goed model om het risico op trombose bij kankerpatiënten te voorspellen. In
sommige omstandigheden moet een profylactische behandeling worden ingesteld, vooral
bij een ziekenhuisopname of een grote chirurgische interventie bij hoogrisicopatiënten
(niet-gefractioneerde heparine, laagmoleculaire heparine, fondaparinux). De curatieve
behandeling van veneuze trombo-embolie bestaat uit een LMWH in een dosering volgens
het lichaamsgewicht gedurende de hele tijd dat de tumor actief is. innohep
®
biedt het
voordeel dat het zelfs zonder dosisreductie kan gebruikt worden als de nierfunctie
verminderd is (tot CrCl 20ml/min).
MS7089N
Het is bewezen dat VTE de op één na belangrijkste
doodsoorzaak is bij kankerpatiënten en dat een VTE
prognostisch ongunstig is. Een VTE resulteert ook in
frequentere en langere ziekenhuisopnames. Het risico op
bloedingen als gevolg van de behandeling is aanzienlijk en
ook het risico op recidief van VTE is hoger. Dat alles heeft een
sterke impact op de morbiditeit en de kosten (6).
Stéphane Holbrechts
MS7089N.indd 1
06/06/12 13:20