I. ALK
A. Alkilleyici ajanlar>n genel farmakolojisi. DNA'y> hedef alan alkilleyici ajanlar, si-
totksik, mutajenik ve karsinojeniktirler.Bu ajanlar>n hepsi alkilasyon oluflturarak ara ürünlerin
oluflumunu sa¤lar.
1. Alkilleyici ajanlar, biyolojik olarak önemli moleküllerin amino, karboksil veya fosfat grup-
lar>na alkil gruplar>n> transfer ederek hücre ifllevini bozar. En önemlisi nükleik asidler
(DNA ve RNA) ve proteinlerin alkillenmesidir. En alkillenici yer DNA ve RNA'daki guani-
nin 7.pozisyonudur (N-7). Yine guaninin O-6 grubu ise nitrozüreler taraf>ndan alkille-
nir.Guaninin alkillenmesi sonucunda anormal nükleotid dizileri, haberci RNA (mRNA)'n>n
hatal> kodlanmas>, kopyalanamayan çapraz ba¤lanm>fl DNA sarmallar>, DNA sarmallar>nda-
ki k>r>lmalar ve di¤er transkripsiyon ve genetik materyalin translasyon hasarlar> oluflmak-
tad>r.
2. Alkilleyici ajanlar>n birincil etki flekli DNA sarmallar>nda çapraz ba¤lanmaya neden olma-
s>d>r. Sitotoksisite DNA polimeraz ve DNA sentezinde sorumlu di¤er enzimlerin inaktivas-
yonundan ziyade, DNA'n>n hasarlanmas>ndan kaynaklanmaktad>r. DNA sarmal>ndaki k>r>k
da, sitotoksisitenin minör belirleyicisidir.
3. Alkilleyici ajanlar hücre siklus-spesifik olup, faz-spesifik de¤ildir. Belirli bir dozda verilen
bu ilaçlar, sabit bir oranda hücreyi öldürür.
4. Bu ilaçlara karfl> tümör direnci geliflimi, hücrelerin hasarl> nükleik asidi onarma kabiliyeti-
ne ve glutatyonla konjugasyon arac>l>¤> ile bu ilaçlar> inaktive etmelerine ba¤l>d>r.
B. Busulfan
1. Endikasyonlar. Kronik myeloid lösemi (KML), kemik ili¤i tarnsplantasyonu (yüksek
dozda)
2. Farmakoloji
a. Mekanizma. Alkilasyon (bak>n>z: k>s>m A)
b. Metabolizma. Direkt olarak etki eder; idrarla at>lan inaktif ürünlere parçalan>r.
3. Toksisite
a. Doz-s>n>rlay>c>. Yavafl düzelen geriye dönüflümlü ve dönüflümsüz miyelosupresyon;
ilac>n kesilmesinden yaklafl>k 2 hafta sonra kan hücreleri azal>r.
b. Yayg>n. Gastrointestinal (GI) bozukluk (>l>ml>), k>s>rl>k
c. Aras>ra. Ciltte hiperpigmentasyon, alopesi, döküntü; jinekomasti, katarakt, karaci¤er
fonksiyon test (KCFT) bozuklu¤u; nöbetler
d. Nadir. Pulmoner fibrozis ("busulfan akci¤eri"; Bölüm 29, k>s>m IV.A'ya bak>n>z), ret-
roperitoneal fibrozis, endokardiyal fibrozis; addison-benzeri asteni (adrenal yetmezli¤in
biyokimyasal bulgular> olmaks>z>n); hipotansiyon, impotens, hemorajik sistit, sekonder
neoplazmlar
4. Uygulama
a. Sunulan miktar 2 mg'l>k tabletler halinde
b. Doz de¤iflimi. Hematolojik
c. Doz. Genellikle 2-8 mg/gün PO; veya KML için 0.05 mg/kg/gün
d. n> itrakonazol azalt>rken fenitoin art>r>r.
C. Klorambusil
1. Endikasyonlar. Kronik lenfositer lösemi (KLL), Waldenström makroglobulinemi
2. Farmakoloji
a. Mekanizma. Alkilasyon (bak>n>z: k>s>m I.A)
b. Metabolizma. Direkt olarak etki eder; inaktif ve aktif ürünlere spontan hidrolize
olur (ör, fenilasetik asid mustard); ek olarak yayg>n olarak hepatik P450 mikrozomal
sistemle metabolize edilir. l>r.
3. Toksisite. Toksisitesi en az olan alkilleyeci ajand>r.
a. Doz-s>n>rlay>c>. Myelosupresyon
b. Aras>ra. GI bozukluk (normal dozlarda minimal veya hiç), hafif KCFT anormallikle-
ri, k>s>rl>k
I. Alkilleyici Ajanlar
47