endokrin Page 39

olarak hem ovarian hem de testiküler farkl>laflman>n oldu¤u geleneksel olarak gerçek her-
mafroditizm denilen durum verilebilir.gonadal histoloji ovotestisten over ya da testise de-
¤iflebilir.

2. Normal bir XY erkekte, Y kromozomunun k>sa kolu üzerindeki spesifik SRY geni (Y kro-

mozomu üzerindeki cinsiyet belirleyen bölge) testis etraf>ndaki dokular>n, sex kordlar>n>n
ve belirsiz gonadlar>n farkl>laflmas>n> sa¤lar. Tansgenik XX fareden elde edilen kan>tlar tes-
tisin belirlenmesi için gerekli olan tek genin Y kromozomu üzerindeki SRY geni oldu¤unu
göstermifltir. SRY gen mutasyonlar> 46,XY cinsiyet farkl>laflmas> ile iliflkilidir.

3. Sitogenetik olarak Y kromozomu yoklu¤unda erkek genital farkl>laflmas>nda SRY geni ta-

n>mlanm>flt>r. Seksüel farkl>laflman>n testiküler bozuklu¤u olan 46,XX kiflilerde SRY gen
varl>¤> s>kl>kla moleküler tekniklerle do¤rulanabilir.

4. SRY geninin üstünde ve alt>nda bulunan çoklu genlerin görevleri vard>r.Bu kompleks dü-

zenleyici sistemde seks iliflkili ve otozomal genler yaln>z SRY de¤il ayn> zamanda DAX1,
SOX9, SF1 ve DHH'yide içerir. Bu genlerin protein ürünleri transkripsiyon faktörleri olarak
görev al>rlar. mutasyonlar XY seks bozukluklar> ile iliflkilidir. Penil/skrotal hipospadias ve palpabl gonad-
lar> olan 46,XX bir infantta SOX9 duplikasyonu tan>mlanm>flt>r. WNT4 gen duplikasyonu
ise XY cinsiyet kar>fl>kl>¤> ile ba¤lant>l>d>r.

5. SRY'nin üst taraf>ndaki genler erken gonad ve üriner sistem geliflimi ile iliflkili olabilir. Ste-

roidojenik faktör-1(SF-1) gonadal,adrenal ve hipofiz geliflimi için esast>r.WT1 ürogenital
trakt geliflimi için gereklidir. WT1 mutasyonlar> Denys-Drash ve Fraser sendromlar> ile ilifl-
kilidir. 9p kromozom delesyonlar> XY seks kar>fl>kl>¤> ile alakal>d>r. DMRT1'de zararl> bir
mutasyon tan>mlanmamas>na karfl>n testis geliflimi esnas>nda eksprese edildi¤i ve yüksek
oranda korundu¤u için cinsiyet belirlenmesinde aday gen olarak kalmaktad>r.

6. SOX-9 mutasyonlar> XY difli cinsiyet kar>fl>kl>¤> ve kamptomelik cücelik ile iliflkilidir.

DAX-1 gen mutasyonlar> adrenal hipoplazi ve hipoganadotropik hipogonadizm ile iliflkili-
dir. DAX-1, XY kad>nlarda duplikasyon sonucu oluflan doz -hassas sex kar>fl>kl>k loküsü-
ne yol gösterir. DAX-1, XX kiflilerde testis geliflimi ni SOX-9 ekspresyonunu inhibe ederek
engeller.

7. WNT-4, DAX-1 ekspresyonunu upregüle eden bir sinyal molekülüdür. WNT-4 duplikasyo-

nu bozulmufl testis farkl>laflmas> ve XY sex kar>fl>kl>¤> ile ba¤lant>l>d>r.

8. Germ hücreleri farkl>laflan gonad>n somatik hücre matriksine penetre olurken baflka bir dü-

zenleyici ad>m meydana gelebilir. E¤er germ hücrelerinin karyotipi gonaddan farkl> ise
(örn. XX germ hücrelerinin XY testis geliflirken oraya migrasyonu) germ hücre genellikle
yaflamayacak ve steril bir gonad oluflacakt>r. Bu modelde XX sperm içern bir testis gibi var-
yantlar oluflabilir.

C. Gonadal geliflim ve fonksiyon. Testiküler organogenez h>zl>d>r ve 9.haftadan itibaren

testesteron ve antimüllerian hormon (AMH) üretilmeye bafllan>r. Ovariyan organo-
genez daha yavafl oluflur. 17-20. Haftalara kadar dikkate de¤er bir yap> olmayabilir. Histolojik
farkl>laflmay> takiben testisin aksine over bütünlü¤ünü kaybedebilir ve bir çizgi haline gelebi-
lir, e¤er yafl>yor olursa normal mayotik hücreler bulunmaz ve ya da normal folliküller olufltu-
ramaz. Turner sendromlu k>zlar>n yumurtal>klar> bafllang>çta folliküller gelifltirir ve bunlar
prematür dejenerasyona ya da atreziye u¤rayarak streak gonada döner. Böylelikle yumurtal>k
farkl>laflmas> için bir X kromozomu yeterlidir fakat germ hücrelerinin bak>m> ve yetiflkin ovar-
yan fonksiyonu için iki X kromozomu gereklidir. Testiküler geliflimin iki faz> bilinmektedir.
Testesteron testiküler geliflimin inguinoskrotal faz>n> etkilerken Leyding hücrelerinden salg>-
lanan INSL3 transabdominal faz> oluflturur. INSL3 etkilerini LGR8 reseptörü üzerinden ger-
çeklefltirir.

D. <ç genital kanal geliflimi. çift kanal benzeri mezodermal

yap>dan geliflir. Her iki gonadal set her bir gonadal çizgi boyunca geliflir ve her iki kanal farkl>

K>s>m IV: Üreme Sistemi Bozukluklar>

236