olmayan diflilere), yüksek düzeydeki en-
dojen östrojenin koruyucu etkilere ben-
zer etkiler oluflturdu¤unu saptam>flt>r.
Flutamid gibi androjen reseptör bloker-
leri kullan>ld>¤>nda da östrojenin koru-
yucu etkisi gözlenir. Bu bulgular östro-
jen biyosentezindeki ara ürünler (DHE-
A, adiol) ve prolaktin için de gözlemlen-
mifltir. Östrojen reseptör blokerleri kul-
lan>ld>¤>nda östrojenin koruyucu etkisi
kaybolur (örn. ICI 182, 780). Bu neden-
le sistemik ve fonksiyonel hormon dü-
zeyleri ile epidemiyolojik ve terapötik
bak>fl aç>s> ç>kar>labilir. Cinsiyetin; hor-
monlar>n metabolik de¤ifliklikler üze-
rindeki ikincil önemine ra¤men travma
ve infeksiyonda önemli rol oynad>¤>
aç>kt>r ve ayn> flekilde hastan>n metabo-
lik durumunu etkiler.
Sitokinler
Sitokinler son derece önemli protein-
lerdir ve küçük molekül a¤>rl>kl> olup
(20-30 dalton) bir çok hücreden sal>na-
bilirler. Parakrin veya otokrin etki gös-
terebilirler. Birden fazla ürünü olabilen
genlerin kodlad>¤> proteinlerdir ve baz>
sitokinler birden çok isimle adland>r>l-
m>flt>r. Moleküler ve biyolojik özellikle-
ri nedeniyle tek bir molekülün çeflitli et-
kileri vard>r. Bu nedenle sitokinlerin
özel isimlerinin bütün biyolojik özellik-
lerini yans>tamamas> okuyucu için uya-
r>d>r. Travma ve infeksiyon ba¤lam>nda
"tümör nekroz faktörü (TNF)" iyi bir ör-
nektir. TNF'nin genel etkileri, tümör
hücrelerinin lizisinden ziyade metabo-
lizmayla iliflkilidir. TNF'nin eski ad> olan
"kafleksin", etkilerini daha iyi iflaret et-
mekteydi.
Travma ve sepsisi takiben sitokin
sal>n>m>n>n esas sorumlusu muhteme-
len makrofajlard>r. Birçok sitokin, im-
mün yan>t>n habercisi olarak tarif edil-
mifltir fakat metabolik süreçteki çeflitli-
likte anahtar rol oynad>klar> h>zla fark
edilmifltir. Sitokinlerin öncelikle lokal
etkili olduklar> düflünülmüflse de trav-
ma ve sepsis sonras> ölüm oranlar> dik-
kate al>nd>¤>nda yüksek plazma seviye-
lerinin sistemik etkilerle korele oldu¤u
düflünülür. Dolaflan sitokinler taflma fe-
nomeni gösterebilirler ki bu oldukça
yüksek lokal üretimin kan dolafl>m>na
olan s>z>nt>s>d>r.
Tan>mlanan sitokin say>s> artmakta-
d>r. Sitokinlerin kayna¤>, hedef hücresi
ve özellikleri; Dr. Horst Ibelgaufts tara-
f>ndan oluflturulan "COPE" adl> internet
sitesinde listelenmektedir. Sitokinler
ço¤unlukla proinflamatuvar ve anti-
inflamatuvar olarak gruplanmakla bir-
likte IL-6 her iki özelli¤i de gösterebilir.
Proinflamatuvar sitokinler aras>nda
yer alan TNF-
, IL-1 ve IL-6; travma,
infeksiyon ve inflamasyon sonras> meta-
bolik süreçte en genifl anlamda üzerin-
de çal>fl>lanlard>r. Travma ve infeksiyon-
la iliflkili olabilecek di¤er sitokinler IL-4,
IL-7, IL-8 ve INF-
'd>r. Yeni sitokinler ve
fonksiyonlar> tan>mland>kça bu liste
muhtemelen uzayacakt>r. Travma ve
infeksiyon sonras> dolafl>mda TNF-
, IL-
1, IL-6'n>n artt>¤>n> gösteren birçok ça-
l>flma rapor edilmifltir. Sepsis ve endo-
toksemiye cevaben karaci¤er, ba¤>rsak
mukozas>, iskelet kas> ve beyinde lokal
sitokin üretimi gösterilmifltir. S>çanlar-
da yap>lan çal>flmalar, ba¤>rsak mukoza-
s>ndaki endotoksinin IL-6 sal>n>m>n>
do¤rudan uyard>¤>n> ortaya koymufltur.
Ayn> çal>flmalarda ba¤>rsak mukozas>n-
da endotoksine ba¤l> IL-6 sal>n>m>n>n
nitrik oksiti (NO) azaltt>¤> ve PGE2'nin
art>rd>¤> ortaya konmufltur. Yap>lan son
deneylerde IL-1, uyar>s>yla IL-6 sentez-
lendi¤i ortaya konmufltur ve bu da in-
terferon gama (INF-
) taraf>ndan potan-
siyalize edilir. Sepsis, travma ve endo-
toksemide sitokin sal>n>m modeli; TNF-
'y> takiben IL-1 ve IL-6 üretimini tarif-
ler. Bu sitokin yan>t basamaklar> TNF-
'n>n IL-1'i ve her ikisinin de IL-6'y>
uyarmas> olarak ifade edilebilir. Makro-
fajlardan TNF-
ve IL-1 üretimi anti-
inflamatuvar sitokinler olan IL-4, IL-10
ve IL-13 taraf>ndan azalt>l>r. TNF-
ve di-
¤er proinflamatuvar sitokinlerin sal>n>-
m>n> takiben anti-inflamatuvar sitokinle-
rin sal>n>m> da artar ve hem pro- hem de
anti-inflamatuvar sitokin düzeyleri ayn>
zamanda zirve yapar.
Yap>lan çal>flmalarda özellikle TNF-
ve IL-6'n>n plazma düzeyi ile sepsis
mortalitesi aras>nda iliflki bulunmufltur.
Çal>flmalar yüksek mortaliteden sitokin-
lerin sorumlu oldu¤unu göstermifltir.
TNF-
ve IL-6'n>n sürekli yüksek seyret-
mesi septik floktaki hastalarda progno-
zun daha kötü oldu¤unu iflaret eder. Bu
iliflki sebebiyle sepsis ve endotoksemi
tedavisinde sitokin antagonistleri ve re-
septör antagonistleri test edilmifltir. Ya-
p>lan hayvan çal>flmalar> umut verici ol-
makla birlikte birçok klinik çal>flmada
bu tedavi stratejisinin sa¤ kal>m> art>rd>-
¤> ortaya konamam>flt>r.
ba¤>rsak hastal>¤>nda IL-10 üzerinde ya-
p>lan çal>flmalarda da benzer hayal k>r>k-
l>klar> yaflanm>flt>r. Sistemik sitokinleri
inaktive ederek sepsisi tedavi etme yak-
lafl>m>ndaki baflar>s>zl>¤>n nedeni olarak,
hayvan fizyolojisinin farkl> olabilece¤i
veya zamanlaman>n kritik olabilece¤ine
iflaret edilmifltir. Fizyolojik a¤>n çok ge-
nifl oldu¤u ve tek bir ajanla tedavi etme-
nin s>kl>kla yetersizli¤ini vurgulayan di-
¤er bir alternatif aç>klama daha yayg>n
kabul görmüfltür. Travma ve sepsisi ta-
kiben görülen ço¤ul organ yetersizli¤i
ve di¤er katastrofik olaylar>n sitokin sis-
teminin afl>r> çal>flmas>na ba¤l> oldu¤u
düflünülür. Bu hipoteze uygun olarak si-
tokin sistemi asl>nda lokal infeksiyonlar
ve problemlerle mücadele etmektedir
ve e¤er sistemik dolafl>ma sitokin kaça-
¤> olursa organ yetersizli¤i geliflir çünkü
sitokin sistemi asl>nda endokrin pren-
siplerle tasarlanmam>flt>r.
Yüksek konsantrasyondaki sitokin-
lerin potansiyel zararl> etkileri, endojen
inhibitörler ve beraberindeki di¤er me-
kanizmalarla azalt>l>r. Örne¤in, sepsis
ve endotoksemi süresince hücre yüze-
yindeki sitokin reseptörleri örtülür. Re-
septörlerin örtülmesi sitokin ba¤lay>c>-
lar> azaltarak sitokin hareketini k>s>tlar
ve suda çözünebilen inhibitörler yoluy-
la dolafl>mdaki sitokinler ba¤lan>r. IL-1
reseptör antagonistinin sal>n>m>, sepsis
ve travmaya olan sistemik cevab> hafif-
letir. Sepsis ve endotoksemide IL-1 ve
reseptör antagonisti ayn> hücreden sal>-
n>r. Sitokinler ile do¤al inhibitörleri ve
anti-inflamatuvar sitokinler aras>ndaki
denge metabolizmas>n>n düzenlenmesi,
6
K>s>m I: Cerrahi Hastan>n Perioperatif Bak>m>