master of surgery Page 39

oldu¤u çeflitli koflullar alt>nda aktiflen-

mektedir.

NF-

B protein ailesi birçok (p50,

p52, c-Rel, p65 (Rel-A) ve RelB gibi)

protein içerir. Ailenin her bir üyesi bu

alt gruplar gibi homodimerik veya hete-

rodimerik olabilir. NF-

B alt birimleri-

nin hücre ve dokularda ekspresyonu

farkl>l>k gösterir; p52, c-Rel ve Rel-B he-

matopoietik ve lenfoid dokularda yay-

g>n olarak bulunurken p50 ve p65 nere-

deyse bütün hücre tiplerinde eksprese

edilir. Bazal flartlar alt>nda NF-

B, inhi-

bitör protein I

B taraf>ndan sitoplazma-

da sekestre edilir. De¤iflik IkB proteinle-

ri tariflenmifltir. I

B-, üzerinde en kap-

saml> çal>fl>lan>d>r ve I

B'nin birçok

hücrede eksprese edilen majör formu-

dur. ya yan>t olarak li-

popolisakkaritler gibi IL-1

, TNF- veya

B-; IkB kinaz taraf>ndan 32. ve 36. ko-

numdaki serin üzerinden fosforillenir.

Bunun sonucunda I

B-, 21. ve 22. ko-

numdaki lizin üzerinden ubikitinle ifla-

retlenir ve ard>ndan proteozomlarda y>-

k>l>r. I

B-'n>n y>k>lmas> NF-kB'yi ser-

bestlefltirir, NF-

B de sitoplazmadan

nükleusa geçerek hedef sekans>na ba¤la-

n>r. NF-

B'nin aktivasyon yolu fiekil 5'te

gösterilmektedir.

Pek çok çal>flma travma ve sepsiste

metabolik de¤ifliklikler ve sitokin eks-

presyonu üzerinde rolü oldu¤unu kan>t-

lam>flt>r. Örne¤in, sepsis ve endotoksemi

s>ras>nda IL-1 veya TNF-

ile karfl>laflm>fl

ba¤>rsak mukoza hücrelerinde NF-

B ak-

tive olur. Di¤er çal>flmalar, sepsis s>ras>n-

daki kas y>k>m>yla NF-kB'nin erken aktif-

leflmesi aras>ndaki iliflkiyi ortaya koymufl-

tur ve daha yeni çal>flmalar I

B kinaz'>n

dokuya özgül genetik afl>r> ekspresyonu

sonucu NF-

B aktivasyonunun kas y>k>-

m>yla sonuçland>¤n> göstermektedir. NF-
B'nin inflamatuvar süreçteki merkezi
rolü nedeniyle tedavide potansiyel hedef

olarak bu transkripsiyon faktörüne bü-

yük ilgi gösterilmifltir. NF-

B sisteminin

hem farmakolojik hem de genetik mani-

pülasyonu deneysel çal>flmalarda araflt>-

r>lm>flt>r fakat septik ve travmal> hastalar-

da NF-

B inhibisyonunun etkileri halen

anlafl>labilmifl de¤ildir.

NF-

B burada detayl> olarak tarif edil-

mifl olmakla birlikte travma ve infeksi-

yon sonras> baflka transkripsiyon faktör-

lerinin de gen regülasyonunda pay> oldu-

¤una dair kan>tlar mevcuttur. Di¤er

transkripsiyon faktörleri aras>nda AP-1

(aktifleyici protein-1), STAT-1, hipoksiy-

le indüklenen transkripsiyon faktörü ve

c-erbB yer al>r. Transkripsiyon faktörleri-

nin DNA'ya ba¤lanma aktiviteleri sitop-

lazma veya çekirdekte yer alan di¤er

transkripsiyon faktörleri ve proteinleri

aras>ndaki etkileflimden etkilenir. Gluko-

kortikoid reseptörü (GR) sitoplazmada

bulunur.

Glukokortikoidlerin GR'ye ba¤lan-

mas> reseptör ile >s> flok proteinleri (hsp)

70 ve 90 hatta p60 ve p63 aras>ndaki kar-

mafl>k etkileflime ihtiyaç duyar. Ligand>n

ba¤lanmas>ndan sonra hsp90 GR'den ay-

r>l>r, homodimer haline gelir ve çekirde-

¤e geçer. Çekirdekte GR homodimeri,

bir transkripsiyon faktörü olarak davra-

n>r. Çal>flmalarda sepsis s>ras>nda iskelet

kas>nda gen ekspresyonunun, protein

seviyelerinin ve GR'nin hormon ba¤lama

K>s>m I: Cerrahi Hastan>n Perioperatif Bak>m>

fiekil 5. Proinflamatuvar sinyal transdüksiyonu yolu ACP, Aksesuar membran> kat eden protein;

IKK

septörü; IRAK, IL-1R-aktive kinaz; NIK, NF-

B-indükleyici kinaz; RIP, Reseptörle etkileflen prote-

in; TNFR: Tümör nekroz faktörü reseptörü; TRADD, TNFR ve iliflkili ölüm-bölge proteini; TRAF2,

TNFR ile iliflkili faktör 2 NF-

B Signaling: NF-B sinyal yolu; (Baeuerle PA. Pro-inflammatory sig-

naling: last pieces in the NF-kappaB puzzle? Curr Biol 1998;8:R19'dan izin ile al>narak modifiye

edilmifltir).

Çekirdek

Degradasyon

NF-

B sinyal yolu

NF-

B sinyal yolu