sepsis ve travman>n neticesi için önem-
lidir (fiekil 4). Sitokin ve sitokin inhibi-
törlerinin travma ve sepsis sonras> me-
tabolik de¤ifliklikleri düzenlemedeki ro-
lü bu bolümün ilerleyen k>s>mlar>nda
tart>fl>lacakt>r.
Hormon ve Sitokinler Aras>nda
Etkileflim
Travma ve sepsise metabolik yan>t>n dü-
zenlenmesinde çeflitli seviyelerde hor-
mon ve sitokinlerin aralar>nda etkilefl-
tiklerine dair kan>tlar mevcuttur. Örne-
¤in, TNF-
, IL-1 ve IL-6 hipotalamus-hi-
pofiz-adrenal yolunu uyar>r; ACTH ve
glukokortikoid sal>n>m>na yol açar. Tüm
bu sitokinler hipofiz-adrenal yolunu
uyar>r fakat en güçlüsü IL-1'dir. Hipota-
lamo-hipofizer yolu uyarmakla birlikte
adrenal bez üzerinde de do¤rudan etki-
ye sahiptir. Normal insan deneklerinde
TNF-
stres hormon yan>t>na neden ola-
rak ACTH, kortizol, katekolamin, büyü-
me hormonu ve glukagon seviyesini ar-
t>r>r.
ndaki etkileflim, glu-
kokortikoid tedavisi sonras> feedback
mekanizmalarla uyumlu bir flekilde
makrofajlardan sitokin sal>n>m>n>n azal-
mas>na yol açar. Bu düzenleme yaz>l>m
aflamas>nda meydana gelir; de¤iflik do-
kularda glukokortikoid tedavisini taki-
ben azalm>fl sitokin mRNA konsantras-
yonu bunu kan>tlar. HeLa hücre kültür-
leri kullan>lan çal>flmalarda glukokorti-
koidlerin, IL-6 gen ekspresyonunu pro-
moter bölgeyi direk ba¤layarak bask>la-
d>¤> kan>tlanm>flt>r. Glukokortikoidler
ve sitokinler aras>ndaki negatif feed-
back, travma ve sepsis s>ras>ndaki tehli-
keli yüksek seviye sitokinlerden vücu-
du korur.
Sitokine ba¤l> ço¤ul organ yetersiz-
li¤i hakk>ndaki di¤er bir inan>fl; kan do-
lafl>m>ndaki sitokin varl>¤>n>n organ ye-
tersizli¤inden sorumlu olmad>¤>, onun
yerine ikincil sitokin sal>n>m>n>n negatif
feedback kontrolünü bozdu¤u ve organ
hasar>ndan bu ikinci dalgan>n sorumlu
oldu¤udur.
TNF-
veya IL-1 tedavisi sonras>
azalm>fl triiyodotironin (T
3
) seviyesi
hormonlar ve sitokinler aras>ndaki di-
¤er bir ba¤lant>y> gösterir. Katekolamin-
lerin hücresel T3 al>m>n> art>rmas> gibi
hormonlar birbirleri üzerinde etki gös-
terebilirler. Sepsis ve travma sonras> dü-
flük T3 sendromu, katekolamin ve sito-
kin etkisinden dolay> olabilir.
Farkl> haberciler yoluyla olan komp-
leks etkileflimler, sepsis ve travma son-
ras> tedavide kullan>lan habercilerin ne-
den tek bafl>na baflar>l> olamad>¤>n> ve
bazen mortalitenin art>fl>n> aç>klayabilir.
lma-
dan önce daha genifl terapötik yaklafl>m-
lara gerek duyulabilir.
Transkripsiyon Faktörleri
Parakrin ve otokrin etkilerinin yan>nda
hormonlar ve sitokinler, üretim yerleri-
ne çok uzak hücrelerde de etki göstere-
bilirler (endokrin etki). Sitokinler ve
hormonlar, hedef hücrelerin membran
ya da sitoplazmalar>nda yer alan özgül
reseptörlere ba¤lanarak hücre içi de¤i-
flikliklere neden olurlar. Reseptöre ba¤-
lanman>n sonucunda de¤iflik sinyal yol-
lar> üzerinden ögül transkripsiyon fak-
törlerini aktive ederler. Aktiflenmifl si-
toplazmik hücre reseptörlerinin (gluko-
kortikoid ve östrojen gibi) kendileri de
transkripsiyon faktörleri gibi hareket
edebilirler. Hormonlar ve sitokin ba¤la-
y>c> reseptörlerce aktiflenmifl sinyal yol-
lar>n>n baz>lar> kinazlar> uyar>r. Fosfori-
lasyon transkripsiyon faktörlerinin akti-
vasyonunda önemli rol oynar. Asetilas-
yon ve metilasyon gibi di¤er protein
modifikasyonlar> da etki gösterebilir.
Transkripsiyon faktörleri, belli ko-
flullar alt>nda DNA'ya ba¤lanarak genle-
rin transkripsiyon ve ekspresyon h>z>n-
da de¤ifliklik olufltururlar. Transkripsi-
yon faktörleri, gen yaz>l>m>n> art>rarak
ve mRNA seviyesini art>rarak nihayetin-
de protein sentezini art>r>rlar. Di¤er
yandan, gen transkripsiyonunu inhibe
ederek protein sentezini alternatif ola-
rak da azaltabilirler. Travma ve sepsise
inflamatuvar yan>tla iliflkili önemli trans-
kripsiyon faktörlerine örnek olarak nük-
leer faktör - kappa B (NF-
B), aktifleyici
protein-1 (AP-1), sinyal ileti ve yaz>l>m
faktörü 3 (STAT3) ve transkripsiyon
faktör ailesi (c-erbB) verilebilir. Gen dü-
zenlenmesindeki anahtar rollerinden ve
inflamasyon tedavisinin hedef noktas>
olmalar>ndan ötürü transkripsiyon fak-
törleri bilimsel araflt>rmalar için bir cazi-
be alan> olmufltur. NF-
B belki de üze-
rinde en yo¤un çal>fl>lan iltihabi trans-
kripsiyon faktörüdür ve bu k>s>mda k>-
saca tart>fl>lm>flt>r.
Akut faz proteinleri ve NF-
B dahil
birçok proinflamatuvar sitokin genlerce
düzenlenir. NF-
B ilk olarak B hücrele-
rinde hafif zincir transkripsiyonundan
sorumlu olarak tariflenmifltir. Daha son-
ra di¤er çal>flmalar göstermifltir ki NF-
B, non-immün hücrelerde de bulun-
maktad>r. Akut inflamasyonun da dahil
7
Bölüm 1: Travma ve t
Cerrahi Hastan>n Perioperatif Bak>m>
fiekil 4. A¤>r yaralanma sonras>nda ve sepsis s>ras>nda görülen, kas kafleksisini de içeren metabo-
lik de¤ifliklikler k>smen proinflamatuvar sitokinler olan tümör nekroz faktörü (TNF) ve interlö-
kin-1 (IL-1) taraf>ndan düzenlenirler. b> aç>s>ndan önemli bir rol oynasa da muhtemelen sepsis ile tetiklenen kas proteolizinde minör
bir rolü bulunmaktad>r. Proinflamatuvar sitokinlerin etkileri, fleklin sa¤ taraf>nda da görülebilen
anti-inflamatuvar sitokinlerce bask>lan>r (Argiles JM, Lopez-Soriano FJ. Katabolik proinflamatuvar
sitokinler. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 1998;1:245'den izin ile al>nm>flt>r).
Kafleksi
Anoreksi
Metabolik
de¤ifliklikler
IL-1 reseptör antagonisti
Suda eriyebilen IL-6 reseptörü
Suda eriyebilen TNF reseptörü