masyon ve çeflitli immün mekanizmalarda rol alan belirli
kompleman proteinleri, >s>-flok proteinleri ("Heat-shock
proteins", hsp) ve lenfotoksin ve Tümör Nekrozis Faktör
(TNF)-alfa gibi farkl> proteinler ve adrenal steroid biyosen-
tezinde rol alan 21-hidroksilaz enzimi kodlanmaktad>r.
HLA kompleksinin görece telomerik ucuna do¤ru s>ras> ile
HLA-B, -C ve -A (klasik veya s>n>f Ia genleri) bulunur ve
hücre yüzeyinde eksprese olan s>n>f I moleküllerinin alfa
zincirlerini kodlarlar. Kompleksin bu bölgesinde de klasik
olmayan (HLA s>n>f Ib) genler (HLA-E, -F, -G, HFE, -J, -
K ve -L) söz konusudur. HLA s>n>f Ib genlerinin belirli
ekspresyon ürünleri ve k>smen ifllevleri ayd>nlat>lm>fl ol-
makla beraber, bilinmeyenleri yo¤un araflt>rma konusudur.
HLA s>n>f I moleküllerinin hücre yüzeyinde ekspresyonlar>
s>ras>nda kararl> bir moleküler yap> oluflturabilmeleri için
beta-2 mikroglobulin ile kompleks oluflturmalar> gerekir.
Beta-2 mikroglobulin, insanda MHC kompleks bölgesi d>-
fl>nda, 15. kromozom üzerinde kodlanmaktad>r ve polimor-
fik bir biçimi tan>mlanmam>flt>r. HLA s>n>f Ib genleri ara-
s>nda do¤al ba¤>fl>kl>k mekanizmalar>nda rol alan MICA
(MHC s>n>f I zincir iliflkili A) ve MICB (MHC s>n>f I zin-
cir iliflkili B) genleri de bulunur. Klasik ve klasik-olmayan
HLA s>n>f I ve II genlerini ifllevlerinin ötesinde ay>ran ge-
nel yap>sal bir fark da, klasik-olmayan HLA genlerinin in-
san toplulu¤u içinde polimorfizm göstermemesinde, ancak
klasik olarak tan>mlanan HLA genlerinin çok fazla poli-
morfizm gösterebilmesinde yatar. Her iki HLA s>n>f mole-
külü T-lenfositlere antijen sunumu yapmakla beraber,
HLA s>n>f I ve s>n>f II moleküllerinin yap>sal organizasyo-
nu iflleve yönelik bir farkl>laflma da sergilemektedir (6, 10,
12, 13).
beta-2-mikroglobulin (12kDa) molekülünün endoplazmik
retikulumda non-kovalent ba¤la bir araya gelmesi ve pep-
tidi ba¤lamas> ile hücre yüzeyinde stabil olarak eksprese
edilebilir. Buradaki alfa zincir (HLA-A, -B veya -C genleri
taraf>ndan kodlanan) hücre yüzeyinde protein yap>n>n kat-
lanmas>na paralel üç immunoglobulin-benzeri bölge olufl-
turur ve bu bölgeler alfa-1, alfa-2 ve alfa-3 olarak adland>-
r>l>r. S>n>f I HLA molekülleri 8-10 aminoasit uzunlu¤un-
daki peptidleri alfa-1 ve alfa-2 aras>nda, üç boyutlu konfi-
gürasyonda bir oluk fleklinde gözlenen ve peptid-ba¤lay>c>-
oluk ad> verilen bölge arac>l>¤> ile ba¤lar. Olu¤u oluflturan
bu zincirler üzerinde 9-12, 40-45, 62-83, 94-97, 105-116,
137-163 ve 174-194. aminoasit aral>klar> aras>nda yedi
farkl> afl>r> de¤iflkenlik gösteren bölge ("hypervariable regi-
on") bulunur (14). Bu olu¤un her iki ucu kapal> oldu¤un-
dan, HLA s>n>f I moleküllerinin s>n>f II moleküllerine gö-
n>f I molekülleri genel olarak hücre içinde üretilmifl veya
bir proteinin sitoplazmik y>k>m> sonucu oluflan peptidleri
endoplazmik retikulumda ba¤lar ve hücre yüzeyinde HLA
s>n>f I:peptid kompleksi fleklinde CD8+ T lenfositlere su-
narlar (MHC s>n>f-I restriksiyonu). T-lenfosit için bir ko-
reseptör olan CD8, HLA s>n>f I molekülünün alfa-3 k>sm>-
na invaryant olan bir bölgesinden ba¤lan>r. Ek uyar> meka-
nizmalar> ile CD8+ T-lenfositler aktive olur. Aktivasyon
sürecini klonal ço¤alma, bunu da farkl>laflma izler. Efektör
lenfositlere farkl>laflm>fl lenfositler ilgili antijen (peptid) ile
bir sonraki temaslar>nda çok daha h>zl> bir yan>t oluflturur-
lar. HLA s>n>f I moleküllerinin oldukça önemli bir yönü de
NK hücrelerinin ifllevinde kendini gösterir. NK hücreler
ifllevsel aç>dan CD8+ T-lenfositlere benzerlik gösterir. NK
hücrenin ifllevi s>ras>nda hedef hücrede eksprese edilen
HLA s>n>f I molekülü temel öneme sahiptir. NK hücreler
sitotoksik granüllere sahip, do¤al ba¤>fl>kl>¤>n önemli un-
surlar>ndand>r ve ortama sald>klar> interferon (IFN)-gama
ile inflamasyonun önemli bir mediatörünü olufltururlar.
Eksprese ettikleri reseptörler ile hedef hücre yüzeyinde bu-
lunan s>n>f I moleküllerini tan>yabilirler. Bu tan>ma ile NK
hücresinde inhibitör uyar> yolaklar> devreye girer. Çeflitli
viral infeksiyon veya tümörlerde gözlenebildi¤i üzere hüc-
re yüzeyinde belirli HLA s>n>f I molekülleri azalt>ld>¤>nda
veya engellendi¤inde NK hücresi bu tür bir hücre ile te-
masta inhibitör uyaran alamayaca¤> için hedef hücreye kar-
fl> sitotoksik mekanizmalar> devreye sokar (6). HLA s>n>f II
molekülleri antijen sunucu hücre olarak adland>r>lan özel-
leflmifl baz> hücreler (dendritik hücreler, makrofajlar ve B-
lenfositler) taraf>ndan eksprese edilir. Klasik HLA s>n>f II
(IIa) genleri taraf>ndan kodlanan alfa (32kDa) ve beta
(28kDa) zincirinin kovalent-olmayan biçimde bir araya
gelmesi ile hücre yüzeyinde bir heterodimer olarak ekspre-
se edilir. Her iki zincir belirli bir katlanma motifi ile alfa-
1, alfa-2 ve beta-1, beta-2 bölgelerini olufltururlar (her bir
zincirin hücre yüzeyinde ikifler immunoglobulin-benzeri
bölgesi oluflur). HLA s>n>f I'dekine benzer olarak üç boyut-
lu konfigürasyonda bir peptid-ba¤lay>c>-oluk oluflur ama
s>n>f I'den önemli fark>, s>n>f II'deki olu¤un alfa-1 ve beta-
1 zincir yap>lar> aras>nda oluflmas> ve bu olu¤un her iki
ucunun aç>k olmas>d>r. HLA s>n>f II'de peptid-ba¤lay>c>-
oluk uçlar>n>n aç>k olmas>, ba¤lanabilen peptidlerin daha
uzun olmas>na olanak verir. Bu biçimde, HLA s>n>f II mo-
lekülleri ortalama 13-18 aminoasitlik peptid ba¤layabilir-
ler (30 aminoasite kadar ç>kabilir). HLA s>n>f II molekülle-
ri peptidleri CD4+ T-lenfositlere sunarken (MHC s>n>f-II
restriksiyonu), CD4 koreseptörü, s>n>f II molekülünün be-
ta-2 zincir k>sm>na ba¤lan>r. CD4+ lenfositlere sunulan
peptidler genel olarak fagosite edilmifl, hücre d>fl> kaynakl>