lerde geçici olarak tutulur ve bu s>rada bu hücreleri hasara
u¤ratabilir. Bununla birlikte, birçok SOA<< taraf>ndan ya-
p>lan bu topikal epitelyum hasar>, klinik olarak önemli
semptomatik ülserlerin patogenezinde as>l öneme sahip ne-
den olarak görünmemektedir. Gastroduodenal ülser gelifli-
minin alt>nda yatan ana mekanizman>n topikal hasardan
kaynaklanmad>¤>, sistemik PG inhibisyonun ana mekaniz-
ma oldu¤u saptanm>flt>r (55). SOA<<'lerin intravenöz ya da
intramuskuler uygulamas> bile hayvanlarda ve insanlarda
gastrik ya da duodenal ülserlere neden olabilmektedir
(75,76). PG sentezinin inhibisyonuna ba¤l> mukozal hasar;
epiteliyal mukus üretiminde azalma, bikarbonat sal>n>m>n-
da azalma, azalm>fl mukozal kan ak>m>, azalm>fl epiteliyal
ço¤alma ve azalm>fl mukoza direnciyle iliflkilidir. Sa¤l>kl>
gastrik ve duodenal mukoza, mukozal koruyucu PG'lerini
oluflturmak için yap>sal COX-1'i kullanmaktad>r (77). Se-
lektif olmayan SOA<<'ler hem COX-1, hem COX-2'yi in-
hibe eder ve böylece düflük konsantrasyonlarda (<1 M)
gastrik PG oluflumunu bozar. Selektif olarak COX-2'yi in-
hibe eden ço¤u SOA<<, gastrik PG sentezi üzerinde daha az
bask>lay>c> etki gösterir. Bunun sonucu olarak, selektif
COX-2 inhibitörleri ve parasetamol gibi COX-3 inhibitör-
leri PG arac>l>¤>yla olan G< mukozal korunmay> sürdürür
(78-80). Bununla birlikte COX-2 selektif inhibitörler,
yüksek dozlarda COX-2 için spesifitelerini kaybedebilir ve
mide ve duodenumda COX-1'i de bloke etme potansiyeli
gösterip, hasara yol açabilirler. Nitrik oksit (NO) oluflumu-
nun hücre korunmas> için anahtar olabilece¤i belirtilmek-
tedir. COX-1'in rolüne benzer flekilde, yap>sal NO sentaz
(NOS), sa¤lam mukozal tabakan>n korunmas>nda önemli-
dir. SOA<<'lerle oluflturulan mukozal hasar modellerinde
NO düzeylerinin manipülasyonu hem NO, hem de PG'le-
rin koruyucu rolünü düflündürmektedir (81,82).
Spesifik COX-2
Güvenirli¤i
SOA<<'lerin kullan>m>n> k>s>tlayan temel faktör, G< komp-
likasyonlar>n geliflmesi konusundaki endifledir. En s>k kul-
lan>lan selektif olmayan SOA<<'lerin al>nd>¤> kontrollü ça-
l>flmalar>n meta-analizinden elde edilen sonuçlara bak>ld>-
¤>nda; G< komplikasyon riskinin indometasin kullan>m> ile
en yüksek (rölatif risk-RR: 2,25) oldu¤u görülmektedir.
Bunu naproksen (RR: 1,83), diklofenak (RR: 1,73), pirok-
sikam (RR: 1,66), tenoksikam (RR: 1,43), ibuprofen (RR:
1,43) ve meloksikam (RR: 1,24) izlemektedir (83). G< sis-
tem hasar>n> azaltmak için spesifik COX-2 inhibitörler ge-
lifltirilmifltir.
VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcome Research)
çal>flmas>nda, RA'l> 8076 hasta rofekoksib (50 mg/gün) ve-
ya naproksen (500 mg 2x1) alacak flekilde randomize edil-
mifltir. Bu çal>flmada CLASS (Celecoxib Long-Term Arthri-
tis Safety Study) çal>flmas>n>n aksine hastalar>n aspirin ve
antikoagülan kullan>m>na izin verilmemifltir. Çal>flmada
birincil sonlan>m noktas> olarak tan>s> do¤rulanm>fl üst G<
sistem komplikasyonlar> (perforasyon, obstrüksiyon, üst G<
sistem kanamas> ve semptomatik gastroduedonal ülser),
ikincil sonlan>m noktas> olarak da tan>s> do¤rulanm>fl
komplikasyonlar (perforasyon, obstrüksiyon veya ciddi üst
G< sistem kanamas>) ve toplam G< sistem olay riski dikka-
te al>nm>flt>r. Çal>flman>n sonuçlar> de¤erlendirildi¤inde,
G< perforasyon, hemoraji ve semptomatik peptik ülser
oranlar> naproksen kullanan hastalarda %4,5, rofekoksib
kullana grupta ise %2,1 olarak saptanm>flt>r (p<0,001).
Rofekoksib ile tedavi edilen RA'l> hastalarda, naproksene
benzer etki elde edilmifl ve G< sistem yan etkilerinin an-
laml> derecede düflük oldu¤u saptanm>flt>r (27). Hastalarda
risk artt>kça, rofekoksib kullan>m>yla iliflkili mutlak risk
düflüflü daha fazla olmufltur (84).
CLASS çal>flmas>nda OA'l> veya RA'l> 7968 hastada se-
lekoksib (400 mg 2x1/gün), ibuprofen (800 mg 3x1/gün)
veya diklofenak (75 mg 2x1/gün) ile karfl>laflt>r>lm>flt>r
(87). Hastalar>n %68,5'inin kad>n oldu¤u bu çal>flmada,
düflük doz aspirin (325 mg/gün) kullan>m>na izin verilmifl
olup, çal>flmaya kat>lan hastalar>n %20'si düflük doz aspirin
kullan>yordu. Ana sonlan>m noktas> olarak komplike ülser;
ikincil sonlan>m noktas> olarak ise semptomatik ülserler ve
ülser komplikasyonlar> al>nm>flt>. Alt> ay sonunda, bir sene-
ye uyarlanm>fl ülser komplikasyonlar>n>n (perforasyon, obs-
trüksiyon, üst G< sistem kanamas>) riski selekoksib kullan-
m>fl olan hastalarda %0,76, ibuprofen veya diklofenak
gruplar>nda %1,45 olup, aradaki fark anlaml> de¤ildi
(p=0,09). Ancak ikincil sonlan>m noktas> aç>s>ndan sele-
koksib ile di¤er iki ajan aras>nda anlaml> bir fark bulun-
mufltur (%2,08 ve %3,54, p=0,02). Özellikle aspirin alma-
yan hastalarda klinik G< olaylarda anlaml> bir azalma mev-
cuttu. Aspirinle tedavi gören hastalarda komplike ülser in-
sidans>nda azalma mevcut de¤ildi (85).
Benzer tasar>mdaki iki alt çal>flmada (lumirakoksibe
karfl> iboprofen veya naproksen), 50 yafl ve üzerindeki OA'l>
18.325 hasta, 52 hafta boyunca günde 1 kez 400 mg lumi-
rakoksib, günde 2 kez 500 mg naproksen ya da günde 3
kez ibuprofen alacak flekilde randomize edilmifltir. Rando-
mizasyon düflük doz aspirin kullan>m> ve yafla göre s>n>flan-
d>r>lm>flt>r. Birincil sonlan>m noktas>, üst G< ülser kompli-
kasyonlar>n>n (kanama, perforasyon veya obstrüksiyon) ola-
ya kadar geçen zamanlar>n>n da¤>l>m> aras>ndaki fark ola-
rak al>nm>flt>r. Hastalar>n %39'u çal>flmay> tamamlayama-
m>flt>. Aspirin almayan hastalarda 1 y>ll>k kümülatif ülser
789
BÖLÜM 52
n
Basit Analjezikler ve Steroid Olmayan Antiinflamatuvar