lir peptid popülasyonu'nu belirlemesi aç>s>ndan önemlidir.
HLA'n>n temel niteliklerinden biri olan alelik polimor-
fizm, peptid-ba¤lay>c> oluk ceplerini ve dolay>s> ile buraya
ba¤lanabilen peptid kal>b>n> (ilgili yan zincirlerin uygun-
lu¤u durumunda) koflullamaktad>r. Ba¤lanabilen peptid
kal>b> aminoasit düzeyinde farkl>laflabildi¤inde (farkl> poli-
morfik aleller sonucunda), buna karfl> geliflen özgüllük
farkl> klinik tablolarla ve hatta farkl> otoimmün hastal>k-
larla iliflkilendirilebilmektedir. 1990'l> y>llar>n ilk yar>s>n-
da kristallografik çal>flmalar ile MHC molekül yap>s>n>n
ortaya ç>kar>lm>fl olmas> alelik fark veya polimorfizmin ne-
den oldu¤u farkl> ve seçici peptid ba¤la(n)ma olgusunun
daha iyi anlafl>lmas>n> sa¤lam>flt>r. Serolojik testlerde HLA-
DRB1*0401, -0402 ve -0404 ayn> tip olarak kabul edilir.
Her üç alelin kodlad>klar> MHC molekülünün peptid ba¤-
lay>c> olu¤una özgüllü¤ünü veren ceplerden birinci ve al-
t>nc> ceplerin ba¤layacaklar> aminoasit `tercih'leri ayn>d>r.
Ancak, ilgili moleküllerin özellikle 71. pozisyonda sergile-
dikleri özgünlüklerin çok farkl> otoimmün hastal>klara yol
açt>¤> gözlenmifltir. HLA-DRB1*0401 67., 70., 71. ve 86.
pozisyonlarda s>ras> ile lösin (L), glutamin (Q), arjinin (R)
ve glisin (G)'i kodlarken DRB1*0404 bu pozisyonlarda L,
Q, R ve valin (V)'i kodlar. DRB1*0402 ise ilgili pozisyon-
lar için izolösin (I), aspartat (D), glutamat (E) ve V'i kod-
lar. Bu `küçük' farkl>l>k temelinde, bu peptid-ba¤lay>c>-
oluklar>n dördüncü ceplerinin ba¤layacaklar> aminoasit
`tercih'leri önemli ölçüde de¤iflir. DRB1*0401 ve
DRB1*0404 dördüncü cepte bar>nd>rd>klar> pozitif elek-
triksel yüke karfl>l>k olarak, bu cebe denk düflen peptid
aminoasitinin D veya E (her ikisi de negatif yüklü) olmas>-
n> `tercih' ederken, DRB1*0402 dördüncü cepte olufltur-
du¤u negatif yüke karfl>l>k olarak ba¤layaca¤> peptidin kar-
fl>l>k gelen pozisyonunda lizin (K) veya R (her ikisi de po-
zitif yüklü) olmas>n> `tercih' eder. Bu farkl>l>¤>n temelde
tek bir pozisyondaki (71) aminoasit farkl>l>¤>ndan kaynak-
land>¤>, burada negatif (0401 ve 0404'te oldu¤u gibi) veya
pozitif (0402) yüklü bir aminoasit kodland>¤>nda, dördün-
cü cep için çapa olabilecek peptid aminoasitinin 0401 ve
0404 için pozitif, 0402 için ise negatif yüklü olmas> gerek-
ti¤i anlafl>lm>flt>r. Minimal görünen bu de¤ifliklik karfl>m>-
za iki farkl> klinik tablo olarak ç>kar: 0401 ve 0404 alelle-
ri epidemiyolojik olarak RA ile, 0402 aleli ise pemfigus
vulgaris ile iliflkili bulunmaktad>r. Bu olgunun anlafl>lma-
s> çok bilinmeyenli ve de¤iflkenli denklemdeki `bir bilin-
meyen'in anlafl>lmas> demektir. Tek bir aminoasit, dolay>s>
ile elektriksel yük de¤iflimine ba¤l> birbirinden bu kadar
fark> klinik tablolar>n oluflabilmesi önemli ama eksik bir
aç>klama olarak kalmaktad>r. Bu sorun için yine Wucherp-
fennig çok anlaml> bir adres göstermektedir: "
dikte ediliyor olabilir" (20). Bunun anlam>, pemfigusta
Langerhans hücrelerinin (cilt makrofajlar>, antijen sunucu
hücre) Th2 ve otoantikor oluflumu yönünde, sinoviyumda-
ki antijen sunucu hücrelerin ise Th1 ve hücresel immünite
dolay>s> ile kronik inflamasyon ile karakterize bir tabloyu
`dikte' edebilme rolüne sahip olduklar>d>r (9,20,21). Bu
model a¤>rl>kl> olarak, HLA ve hastal>k iliflkisinin kurul-
mas>nda HLA polimorfizminin özgün bir ifllevsel farkl>l>k
yaratt>¤> ve bunun ise baz> romatizmal hastal>klar dahil
otoimmün karakterde çeflitli hastal>klara yol açt>¤> üzerin-
de durmaktad>r.
tan yaklafl>mlar da söz konusudur. TCR'nin antijen sunucu
hücre üzerinde eksprese edilen peptid yüklü HLA ile tema-
s>nda TCR hem peptiddeki belirli aminoasitlerle, hem de
HLA molekülünün d>fla ç>k>nt>l> yap>s>n> oluflturan alfa-he-
likal yap>daki zincirlerle temas eder. Bu temas s>ras>nda
HLA'n>n alfa-helikal yap>s> üzerinde alelin polimorfik bir
biçiminin ekpresyon ürünü hesaba kat>ld>¤>nda, bu duru-
mun oluflacak T-lenfosit yan>tlar>n> farkl>laflt>rabilece¤ini
söylemek mümkündür. Bu model temelde, gözlenen yük-
sek polimorfizmin oto-reaktif T-lenfosit tabanl> immün ya-
n>tlar> tetikleyebilece¤ine dayand>r>lmaktad>r (9).
dan biri de moleküler benzerlik ekseninde tart>fl>lmaktad>r.
Bu yaklafl>m>n dayand>¤> iki temel tart>flma bulunmakta-
d>r. HLA moleküllerinin kendileri de y>k>ma u¤ramakta ve
oluflan peptidler HLA s>n>f II molekülleri taraf>ndan T-len-
fositlere sunulmaktad>r. Normalde gözlenen bu mekaniz-
ma, sunulan "self-HLA" peptidleri ile yüksek oranda mole-
küler benzerlik sergileyen yabanc> bir peptidin ortama gir-
mesi ile patolojik bir yöne tetiklenmektedir. MHC çeflitli-
li¤i özellikle de mikroorganizmalara karfl> bir sa¤ kal>m
avantaj> olufltururken, belirli mikrobiyal peptidlerle ben-
zerli¤e dayal> hastal>k tablosu geliflimi biraz ironik dur-
maktad>r (7). Klebsiella pneumoniae gibi infeksiyöz bir
ajan>n nitrojenaz enzimi ile HLA-B27 molekülünün alt>
aminoasitlik ortak bir homoloji sergilemesi veya Escheric-
hia coli'nin >s>-flok-proteini olan dnaJ ile HLA-
DRB1*0401 alelinin "ortaklaflan epitop" bölgesini kapsa-
yan bölge aras>nda befl aminoasitlik bir homoloji sergile-
mesi an>lan teorik çerçevenin deneysel kan>tlar>ndand>r
(22,23). Benzer bir benzerlik, EBV'nin glikoprotein
gp110'u ile de mevcuttur (24). Moleküler benzerlik mode-
linde tetikleyici yabanc> peptidin oluflturdu¤u immün ya-
n>t, tetikleyici ajan ortadan kalkt>ktan sonra bir "self" pep-
tide karfl> otoimmün bir nitelik kazanmakta ve inflamasyon