prese edilen gen özelliklerini tafl>maktad>r. COX-1, arafli-
donik asit substratlar>nda ani bir art>fl oldu¤unda PG üre-
timini artt>rmaktad>r. COX-1 olgun trombositlerde eks-
prese edilen tek izoformdur ve normal gastroduodenal mu-
kozada bask>nd>r (46). COX-2, inflamatuvar sinyallere kar-
fl> transkripsiyonu h>zl> bir flekilde artt>ran NF-
B (nükle-
er faktör kB) ve AP-1 (aktive edici protein-1) gibi trans-
kripsiyon faktörleri için ba¤lanma bölgelerine sahip, yük-
sek düzeyde kontrol edilen bir gen ürünüdür. COX-2 eks-
presyonu proinflamatuvar sitokinlerle (tümör nekroz fak-
tör- a ve intörlökin-1b), mikrobiyal ürünlerle (lipopolisak-
karid) ve mitojenlerle (forbol ester ve büyüme faktörleri)
yüksek oranda indüklenmektedir.
alan di¤er proteinlere benzer flekilde, COX-2 ekspresyonu
glukokortikoidler taraf>ndan inhibe edilmektedir (47,48).
COX-2'nin inflamasyondaki rolünün bilinmesi yan>s>-
ra, COX-2'nin birçok organ sisteminde eksprese edildi¤i ve
patolojik uyaranlarla oldu¤u gibi fizyolojik uyaranlarla da
düzenlendi¤i saptanm>flt>r. Bazal COX-2 ekspresyonunun
oldu¤u en önemli bölgeler beyin ve böbreklerdir. COX-2
normal reprodüktif, renal, KV ve iskelet fizyolojilerinde
önemli rol oynamaktad>r (49-52).
COX'dan ba¤>ms>z etkiler, tipik olarak sadece çok yük-
sek dozlarda görülmekte ve bu etkilerin SOA<<'lerin ço¤u-
nun in vitro etkisiyle ba¤lant>s> hala bilinmemektedir. De-
¤iflik araflt>rmac>lar SOA<<'lerin fosfodiesterazlar> inhibe et-
ti¤ini, in vitro flartlarda göstermifltir. Bu durum PGE
1
ara-
c>l>¤>yla intraselüler cAMP (siklik adenozin monofosfat)
düzeylerinde art>fla ve bunu takiben proinflamatuvar hücre-
sel fonksiyonlar>n, mitojen uyar>lara karfl> periferik kan len-
fosit cevaplar>n>n, nötrofil ve monosit kemotaksisinin ve
çeflitli nötrofil fonksiyonlar>n>n inhibisyonuna yol açmak-
tad>r. SOA<<'ler ayr>ca radikalleri etkisiz hale getirir,
PNL'ler (polimorf nükleer lökosit) taraf>ndan süperoksit
üretimini, mononükleer hücrelerin fosfolipaz C aktivitesini
ve uyar>labilen nitrik oksit sentaz> inhibe ederler.
Sodyum salisilat, aspirin, flurbiprofenin inaktif enanti-
omerlerini de içeren di¤er SOA<<'ler, transkripsiyon faktö-
rü NF-
B aktivasyonunu da inhibe ederler. Mitojenle akti-
ve olan protein kinazlar ve transkripsiyon faktör AP-1 gibi
di¤er hücre sinyal moleküllerinin de SOA<<'ler taraf>ndan
etkilenebildi¤ini öne süren çal>flmalar vard>r. Baz> SOA<-
<'ler PPAR (peroksizom-proliferatör ile aktive reseptör) ai-
lesinin üyelerine ve di¤er hücre içi reseptörlere ba¤lan>r ve
bunlar> aktive ederler. PPAR aktivasyonunun antiinfla-
matuvar etkilere arac>l>k etti¤i düflünülmektedir. Seçici
COX-2 inhibitörleri, COX'dan ba¤>ms>z apopitozu ve an-
jiyogenezi artt>rmaktad>r (44).
SOA<<
'LER
F
ARMAKOLOJ
SOA<<'ler, yavafl sal>n>ml> preparatlar>, uzun sal>n>ml> pre-
paratlar> ve supozituarlar> içerecek flekilde çeflitli formlarda
üretilmektedir. SOA<<'lerin ço¤u G< yoldan tamam>yla
emilmekte ve emilimden sonra neredeyse bütün SOA<<'ler
%90'dan daha fazla oranda plazma proteinlerine ba¤lan-
maktad>r. SOA<<'lerin klirensinin, genellikle safra ve idrar-
la at>lan inaktif metabolitlerin üretimiyle sonuçlanan; mik-
rozomal sitokrom p450'leri içeren çok fonksiyonlu oksidaz
sisteminin rol ald>¤>, hepatik metabolizma yoluyla oldu¤u
bilinmektedir (53).
SOA<<'ler kimyasal olarak, plazma yar>lanma ömrüne
(k>sa ve uzun yar> ömürlü) ve COX-1/COX-2 inhibisyonu-
na göre (COX-2 spesifik, COX-2 selektif ve selektif olma-
yan) s>n>fland>r>labilir. fiekil 52.2'de spesifik olmayan SO-
A<<'lerin kimyasal s>n>flar>na göre grupland>r>lmas> görül-
mektedir (45).
SOA<<
'LER
T
ERAPÖT
E
TK
Antiinflamatuvar Etkileri
SOA<<'ler s>kl>kla inflamatuvar durumlar>n semptomatik
olarak rahatlat>lmas> için ilk basamak ilaçlar olarak kulla-
n>l>rlar. lan çift-kör randomize kli-
nik çal>flmalarda, SOA<<'ler plasebo, aspirin ve birbirleriy-
le karfl>laflt>r>lm>flt>r (54). RA ve OA'da SOA<< etkinli¤ine
iliflkin klinik çal>flmalar, kullan>lmakta olan SOA<<'lerin
kesilmesi ve hastan>n çal>flmaya girebilmesi için semptom-
lar>nda art>fl ya da alevlenme göstermesi temeline dayanan
bir tasar>m kullanmaktad>r. Kortikosteroid ya da di¤er an-
tiinflamatuvar ilaçlar> almayan aktif RA'l> hastalarda klasik
ve COX-2 spesifik SOA<<'ler için 1-2 hafta içinde plasebo-
ya üstün olan etkinlik kolayl>kla gösterilebilir (55). Klasik
SOA<<'lerin veya COX-2 spesifik inhibitörü SOA<<'lerin
yeterli dozlar>n>n birbirleriyle karfl>laflt>r>lmas>nda etkin-
likleri benzerdir. SOA<<'lerle a¤r> ve tutuklukta düzelme
olmakla birlikte, bu ajanlar eritrosit sedimentasyon h>z> ve
CRP düzeylerini düflürmezler. Ayr>ca SOA<<'ler radyolojik
progresyonu etkilemezler (55,56).
Analjezik Etkileri
Bütün SOA<<'ler, inflamasyonu bask>lamak için gerekli
olan dozdan daha düflük dozlarda kullan>ld>¤>nda a¤r>y> gi-
derir. SOA<<'lerin analjezik etkileri, hem periferik hem
santral PG üretiminin bask>lanmas>na ba¤l> gibi görün-
mektedir. PG'ler, periferik a¤r> reseptörlerinin bradikinin,
KISIM 4
n
T>bbi Rehabilitasyonda Tedavi Yaklafl>mlar>
786