oran %5 civar>ndad>r. Olas> fizyopatolojik mekanizmalar
tam aç>klanabilmifl de¤ildir ve spondiloartropatilerdeki
mekanizmalara benzer yaklafl>mlar söz konusudur. Patoje-
nik bir peptidin "ortaklaflan epitop"a sahip bir HLA s>n>f II
molekülü ile sunumu veya "ortaklaflan epitop"un kendisi-
nin sunulmas> ile ortaya ç>kabilecek immün yan>tlar bu
yaklafl>mlar aras>nda yer al>r (9, 39, 40). Yak>n zamanl> bir
çal>flmada "ortaklaflan epitop"u eksprese eden hücrelerde
nitrik oksit yola¤>n>n yap>sal olarak aktif oldu¤u, bu duru-
mun ise uzun süreli bir stres oluflturabilece¤i ve sigara gi-
bi çevresel etmenlerle hastal>¤>n tetiklenebilece¤i bir orta-
m>n oluflabildi¤i ön görülmektedir (41). Ancak, RA olgu-
lar>n>n tümünde ortaklaflan epitopun gözlenmemesi nedeni
ile bu tezi hastal>k fizyopatolojisinin aç>klanmas>nda yal-
n>zca bir ad>m olarak de¤erlendirmek gerekiyor.
olarak klinikte uygulama alan> bulan otoantikorlard>r. Kla-
sik bir otoantikor örne¤i olan RF, IgG'nin Fc k>sm>na kar-
fl> geliflen ve genelde IgM izotipinde olan antikorlard>r. Ro-
matoid Faktörün yan> s>ra, RA'te anti-sitrüline prote-
in/peptid otoantikoru (ACPA), tip II kolajene karfl> otoan-
tikor, nükleer ribonükleoproteine, calpastatine, çeflitli >s>
flok proteinleri ve immunoglobulin ba¤lay>c> proteinler gi-
bi stres proteinlerine karfl> da otoantikorlar oluflabilmekte-
dir (42).
üzerine olan etkisinin incelenmesidir. "MHC/HLA iliflkili
temel kavramlar ve adland>rma terminolojisi" bafll>¤>nda
söz edilen "ba¤lant>l> kal>t>m dengesizli¤i" çerçevesinde
belirli haplotiplerin birlikte kal>t>l>yor olmas> kendini
RA'te de göstermektedir. Bafllang>çta HLA-DR4 serotipi
olarak tan>mlanabilen bölge, inceleme tekniklerinin gelifl-
mesi ile daha spesifik olarak belirlenebilmifltir (36). Farkl>
topluluklarda yap>lan çal>flmalarda HLA-DRB1'de yo¤un-
laflan belirli alellerin (HLA-DRB1*0401, DRB1*0404,
DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*0101 gibi) RA ile ilifl-
kili oldu¤u, belirli alellerin birlikte bulunuyor olmas>n>n
(HLA-DRB1*0401/0401 veya HLA-DRB1*0401/0404,
HLA-DRB1*0401/0101 gibi) ise RA'de erozyon s>kl>¤>n>,
vaskülit gibi eklem d>fl> bulgular> art>rd>¤> bildirilmekte-
dir (38, 39, 40). Türkiye'de
Grubu taraf>ndan RA'li olgularda yap>lan bir çal>flmada en
s>k gözlelen HLA-DRB1 aleli *0401, en yüksek tahmini
relatif risk (OR=13.5) oluflturan alel ise *0404 olarak bu-
lunmufltur (43). Baz> çal>flmalarda ilgili HLA-DRB1 böl-
gesi ile RA iliflkisi anlam>nda çeliflkili sonuçlar>n gözle-
minden hareketle, RA'de "ortaklaflan epitop" yeniden s>n>f-
land>rmaya tabi tutulmufltur (37). Önerilen yeni "ortakla-
¤> molekülde 72., 73. ve 74. aminoasitlerde RAA (R-arji-
nin, A-alanin) motifi var ise "S", yok ise "X" olarak iki ana
s>n>f oluflturuluyor. "S" s>n>f> 71. pozisyondaki aminoasite
göre (A-alanin, E-glutamat, K-lizin veya R-arjinin) dört
gruba ayr>l>yor. "S
DRB1*1001) biçiminde kabul ediliyor (37). S>n>fland>r-
man>n gelifltirildi¤i çal>flmada incelenen HLADRB1 alelle-
rinin 72, 73 ve 74. pozisyonlar>nda aminoasit sekans moti-
finin RAA olarak saptanmas>n>n romatoid artrit geliflimi
için risk oluflturdu¤u, ancak bu riskin 70. ve 71. pozisyon-
larda bulunan motif ile de¤iflkenli¤e u¤rad>¤> gösterilmifl-
tir. Buna göre, tekil alel düzeyinde, 72-74 aras> RAA mo-
tifine ek olarak 70. pozisyonda bir glutamin (Q) ve 71. po-
zisyonda bir lizin (K)'in kodlanmas>n>n romatoid artrit ge-
liflimi için en yüksek riski oluflturdu¤u saptanm>flt>r. Bu
tür bir sekans sergileyen alel HLA-DRB1*0401'dir (37).
Belirli alel genotiplerinin birlikte ekspresyon durumlar>
modellendi¤inde QKRAA motifli alel ("S
("S
"Ortaklaflan epitop" hipotezinin an>lan yeniden s>n>fland>-
r>lmas> temelinde yürütülen baflka bir çal>flmada her iki
alelin HLA-DRB1*0401 oldu¤u modelde RA geliflimi için
relatif riskin yaklafl>k 20 kat, QRRAA (veya RRRAA) mo-
tifli herhangi bir alelin birlikteli¤i durumunda ise riskin
yaklafl>k 8 kat oldu¤u belirlenmifltir (44). RA'de gözlenen
otoantikorlar da belirli HLA-DRB1 polimorfizmi ile iliflki-
lidir. HLADRB1*0401, -0404, -0405, -0408 ve -1001
alelinin varl>¤> ile RF veya ACPA oluflumu aras>nda bir po-
zitif iliflki bildirilmektedir (45). Baz> "self" proteinlerin
translasyon sonras> de¤iflikli¤e u¤rayarak "ortaklaflan epi-
top"la temas eden peptid yan zinciri bölgesinde sitrüline
olmalar> ile HLA-DRB1*0101,-0401, ve -0404 molekül-
lerinin bu sitrüline peptidleri 20-100 kat daha fazla bir afi-
nite ile ba¤lad>klar> gösterilmifltir. Bu veriler, "ortaklaflan
epitop"a sahip belirli haplotiplerin proteinlerin sitrüline
olmas> durumunda "self" peptidlere karfl> otoimmün yan>t-
lar> tetikleyebilece¤ine dair bir kan>t say>labilir (38, 45,
46). HLA s>n>f II moleküllerinden HLA-DRB1 ile s>kl>kla
ba¤lant>l> kal>t>m ekseninde ele al>nan bir di¤er s>n>f II
molekülü de HLA-DQ'dur (47). Bu eksende yap>lan tart>fl-
malar biçimsel olarak HLA-DRB1'in muhtelif alellerinin