tikor örneklerinden biri romatoid artritte s>kl>kla gözlenen
ama sa¤l>kl> bireylerde de saptanabilen romatoid faktör
(RF)'dür (7, 8, 13).
ta söz konusudur. Bu durum, MHC ba¤>ml> lenfosit reper-
tuar>n>n oluflumu ve idamesine ve/veya çevresel faktörlerin
`immün yan>t genleri' ile oluflturduklar> iliflkiye ba¤lan-
maktad>r. Romatizmal hastal>klar>n genetik profiline dair
literatürde yer alan say>s>z araflt>rma, ilgili hastal>klar>n be-
lirli klasik anlamda bir genetik geçifl sergilemedi¤ini orta-
ya koymaktad>r. Ancak belirli soya¤ac> kal>t>m incelemele-
rinde gözlenen ailesel kümeleflmeler de çok iyi bilinmekte-
dir. Ankilozan spondilit (AS), romatoid artrit (RA) ve sis-
temik lupus eritematozus (SLE) ele al>nd>¤>nda, ailesel kü-
meleflmelerin oldukça farkl>laflt>¤> görülmektedir. Bu çer-
çevede, romatizmal hastal>klarda ortaklaflan bir `genetik
kümeleflme'den söz etmek olas> de¤ildir. Epidemiyolojik
tabanl> çal>flmalarda HLA alel s>kl>l>¤> ile belirli bir hasta-
l>k aras>ndaki iliflki daha çok göreceli risk veya Odd's oran-
lar> temel al>narak tan>mlan>r. Romatizmal hastal>klarda en
güçlü göreceli risk AS için tan>mlanm>flt>r. Ankilozan
spondilit, HLA-B27 aleline sahip kiflilerde bu aleli tafl>ma-
yanlara göre yaklafl>k 10 kat daha s>k görülebilen bir hasta-
l>kt>r. HLA-DR4 serotipi de RA için yaklafl>k dört katl>k
bir risk oluflturmaktad>r. Belirli hastal>klar>n belirli genler-
le iliflkisinin kurulmas>nda deterministik bir gidifl söz ko-
nusudur ve ilgili gen defekti, oluflan hastal>k veya tablodan
sorumludur. MHC'nin rol ald>¤> veya bu role dair güçlü
iliflkinin gösterildi¤i romatizmal hastal>klarda, ilgili MHC
geni normaldir ve herhangi bir mutasyon, defekt sergileyen
bir sekans de¤ildir.
tad>r. Romatizmal hastal>klar için klasik bir genetik geçifl
flemas>ndan ziyade, atfedilen genetik duyarl>l>k ve çeflitli
çevresel ve/veya poligenik özelliklerin bir ardal>¤> göz
önünde tutulmal>d>r. HLA ile iliflkilendirilen hastal>klar>n
genellefltirilebilen ortak özellikleri var olan tolerans>n k>r>l-
mas>, otoimmün karakterde bir klini¤in oluflmas> ve kronik
inflamatuar bir seyre yol açmalar>d>r. Bu hastal>klara örnek
olarak AS, RA, SLE verilebilir. Genel bir anlat>mla, yaban-
c> bir antijenik peptide karfl> geliflen adaptif immün yan>-
t>n, ilgili antijenik peptid ortamdan elimine edilmifl olsa
da, bir noktadan sonra "self" peptidlere yönelerek devam
etmesi tolerans k>r>lmas>n> ve otoimmün niteli¤i olufltur-
maktad>r. Koruyucu bir `refleks' olarak bafllayan immün
yan>t süreci, bu noktadan sonra immünmodülatör durum-
lara (kiflinin hormon ve/veya sitokin profilinin de¤iflimi,
farmasötik modülasyon) ba¤l> olarak görece düzelme dö-
nite arac>l> geliflen baflka hastal>klarda oldu¤u gibi romatiz-
mal hastal>klarda da hastal>k tip veya tablosunu adaptif ya-
n>t>n hedefi haline gelen "self" peptid veya ilgili antijenin
doku da¤>l>m> belirler. Kronik inflamatuar süreçlerde geli-
flen doku hasar> hedef antijenin ötesine taflabilir ve ilgili do-
kudaki baflka antijenler de immün yan>t ve effektör hücre-
lerin hedefi haline gelebilir. Epitop yay>lmas> olarak adlan-
d>r>lan bu süreç, bu tarz hastal>klar>n progresif karakterini
belirleyen bir özelliktir. HLA sekanslar>nda s>kl>kla karfl>-
lafl>lan polimorfizmin iliflkilendirilen hastal>klar için bir
neden mi oldu¤u, yoksa henüz tan>mlanmam>fl bir fizyopa-
toloji için bir belirteç mi oldu¤u ayr>m> konulamam>flt>r.
Bu teorik çerçevenin en bariz kan>t>n> monozigot ikizlerde
yap>lan belli çal>flmalar sunmaktad>r. Romatizmal hastal>k
s>kl>klar>n>n incelendi¤i bu toplulukta gözlendi¤i üzere, il-
gili hastal>¤>n geliflimi için belirli bir genetik/immünoge-
netik yap>n>n var olmas> bir koflul, ama hastal>k ortaya ç>-
k>fl> için tek bafl>na yeterli de¤ildir. Monozigot ikizlerde
öncül hücrede kodlu genetik materyal ayn>d>r ancak lenfo-
poez ile birlikte genetik yeniden düzenleme devreye girer
ve monozigot ikiz de olsalar, oluflan T ve B lenfosit resep-
tör repertuarlar> oldukça farkl> olabilir. Monozigot ikizler-
de hastal>k konkordans>n>n yine de görece yüksek olmas>-
n>n bir nedeni ise genetik yeniden düzenleme temel ald>¤>
"genetik çerçeve"nin ayn> olmas>na ba¤lanabilir (4,6,7,8,
9,19).
fizmin özgün bir peptid ba¤lama motifine, ve dolay>s> ile
hastal>kla iliflkilendirilen ifllevsel bir farkl>l>¤a yol açt>¤>na
dayanmaktad>r. HLA s>n>f I ve s>n>f II moleküllerinin te-
mel ifllevleri oluklar>na ba¤lad>klar> peptidleri T-lenfositle-
re sunarak immün yan>t>n tetiklenmesini sa¤lamakt>r.
Normal ifllevlerini yerine getirirken, alelik polimorfizm sa-
yesinde ba¤lana(bile)n peptid, T-lenfositlere sunularak pa-
tolojik bir mekanizmay> tetikliyor olabilir. Burada `patolo-
jik' olan sunulan peptidin bir "self" antijenle epitop ben-
zerli¤i göstermesi ve tetiklenen immün yan>t>n "self" anti-
jenin köken ald>¤> hücre veya dokulara yönelmesidir. Bu
modelin önemli bir aya¤>n> da antijen ifllenmesi protein
y>k>m> s>ras>nda devrede olan baz> proteinlerin MHC böl-
gesinde kodlan>yor olmalar> ve alelik farkl>l>klar>n bu iflle-
me y>k>m ve ba¤lama (heterodimerik molekülün stabili-
tesi) mekanizmalar>n> belirleyebiliyor olmas> oluflturmak-
tad>r. Baflka bir ifade ile, belirli bir alelik farkl>l>k veya po-
limorfizmin kendine özgü oluflturdu¤u iflleme y>k>m me-
kanizmalar>n>n normalde ba¤lanmayacak (ve sunulmaya-
cak) bir peptidin ba¤lanmas>na (ve sunulmas>na) ve immün
yan>t>n tetiklenmesine yol açt>¤> düflünülmektedir. Antije-