Klasik SOA<<'lerin Kardiovasküler Güvenirli¤i
Spesifik COX-2 inhibitörlerinin KV etkilerini ortaya ko-
yan çal>flmalardan sonra, eski selektif olmayan SOA<<'lerin
KV emniyeti konusu gündeme gelmifltir. Bu ajanlar yayg>n
olarak kullan>lmakta olup, baz>lar> birçok ülkede reçetesiz
olarak al>nabilmektedir. ABD'de FDA, hem selektif COX-
2 inhibitörlerinin hem de klasik SOA<<'lerin KV risk art>-
fl> potansiyelini vurgulayan uyar> tafl>malar>n> gerekli gör-
mektedir. Buna karfl>n, European Medicines Agency, selektif
COX-2 inhibitörlerinin etiketlenmesini gerekli görürken,
eski SOA<<'lerin KV emniyeti konusunda hiçbir öneride
bulunmamaktad>r (107). SOA<<'ler siklooksigenaz>n her
iki izoformunu geri dönüflümlü olarak bloke ederler, ancak
selektivite derecelerinde de¤ifliklik gösterirler. Bir çal>flma-
da, rofekoksib ile KV riskteki belirgin art>fl>n, karfl>laflt>r>-
lan ilaç olan naproksenin kardioprotektif etkisiyle aç>klana-
bilece¤i ileri sürülmüfltür (27). Ancak bir di¤er çal>flman>n
sonuçlar>, naproksenin MI riskini artt>rabilece¤ini göster-
mifltir (115). Randomize ve randomize olmayan veriler ara-
s>nda naproksenin KV olay riskini de¤ifltirmedi¤i konu-
sunda uyum vard> (108). Yak>n zamanda yay>nlanm>fl olan
randomize çal>flmalar>n bir meta-analizi, yüksek dozlardaki
diklofenak ve ibuprofeni de suçlamaktad>r (108). Hem ran-
domize hem de randomize olmayan çal>flmalardan, diklofe-
nak>n KV olay riskini artt>rd>¤>na iliflkin kan>tlar elde edil-
mifltir. Randomize çal>flmalarda rölatif risk 1,63 (108),
gözleme dayal> çal>flmalarda ise 1,40 olarak bulunmufltur.
Diklofenak, s>kl>kla kullan>lan dozlarda zararl> görünmek-
tedir.
Gözleme dayal> çal>flmalarda ibuprofen ile rölatif risk
art>fl> saptanmam>flt>r, randomize çal>flmalar>n sonuçlar>nda
da rölatif risk 1'den önemli derecede farkl> bulunmam>flt>r
(108).
Gözleme dayal> çal>flmalar>n metaanalizinde meloksi-
kam ile rölatif risk 1,25 olarak bulunmufltur (107). Yine
gözleme dayal> çal>flmalar>n meta-analizinde indometazin
kullan>m>yla, KV olay riskinde art>fl saptanm>flt>r.
tazin selektif COX-2 inhibitörlerinden olmad>¤> için, bu
sonuç farmakolojisiyle kolay aç>klanamaz (107).
Solomon ve arkadafllar> taraf>ndan yap>lm>fl olan bir ça-
l>flmada, klasik SOA<< ya da koksibleri yeni kullanan
74.838 kiflide, KV olaylar>n oran>, ortaya ç>k>fl zamanlar>,
bazaldeki KV riskin daha sonraki olaylar için riski de¤iflti-
rip de¤ifltirmeyece¤i araflt>r>lm>flt>r (106). Referans grup
olarak klasik SOA<< ya da koksibleri kullanmayan ve KV
riskle iliflkili olmayan di¤er ilaçlar> kullanan 23.532 kifli
al>nm>flt>r. Primer sonland>rma noktas> olarak MI ya da is-
kemik inme nedeniyle hastaneye yat>r>lma al>nm>flt>r. Ön-
ceden belirlenen ilaç gruplar>, çal>flma dönemi boyunca
ABD'de mevcut olan 3 koksib (selekoksib, rofekoksib ve
valdekoksib), yan> s>ra diklofenak, ibuprofen, naproksen ve
di¤er SOA<<'lerin oral formlar>ndan oluflan grup fleklinde
ayr>lm>flt>r. Altm>flbefl yafl ve üzerindeki bu çal>flma hasta-
lar>nda, referans grubuyla karfl>laflt>r>ld>¤>nda, rofekoksib
kullan>m>yla KV olay oran>nda art>fl saptan>rken, selekok-
sib, valdekoksib, diklofenak, ibuprofen ya da naproksen ile
KV olay riskinde art>fl bulunmam>flt>r. Naproksen kulla-
nanlarda KV olay oran>nda >l>ml> bir azalma gözlenmifltir.
Rofekoksib kullan>m>yla KV olay oran>ndaki art>fl ilk 60
gün içinde görülmüfl ve devam etmifltir. Hastan>n bazalde-
ki KV riskine dayal> olarak KV olay oran>nda önemli de¤i-
fliklik görülmemifltir. Rofekoksib ile olan risk erken ortaya
ç>k>p, 3 y>l boyunca devam etmekteydi. Bu çal>flmada rofe-
koksib ile gözlenen KV olay oran>ndaki art>fl, APPROVe
çal>flmas>nda bildirilenden daha yüksekti (30). Bunun ne-
deni, Solomon ve arkadafllar> taraf>ndan yap>lm>fl olan çal>fl-
maya al>nan hastalar>n ortalama yafl>n>n yaklafl>k 80 oluflu
ve ilaç kullan>m>na bafllanmadan önceki 6 ayda %7'sinin
M<, %6's>n>n inme öyküsü bulunmas>yla aç>klanabilir
(106). Bu APPROVe çal>flma populasyonundaki bulgular-
dan oldukça farkl>yd> (30). Ayr>ca APPROVe çal>flmas>n-
dakinden farkl> olarak, rofekoksib ile olan riskin tedavinin
bafllanmas>ndan sonra erken olarak bafllad>¤> görülmüfltür.
Rofekoksib kullan>m>n>n ilk 60 gününde 499 olay gözlen-
di, oysa APPROVe çal>flmas>nda 3 y>l boyunca sadece 46
olay vard>.
Klinik uygulama rehberleri, KV koruma gere¤i olan
hastalar için COX-2 inhibitörleri ile birlikte düflük doz as-
pirin kullan>m>n> önermektedir (116). Ancak, COX-2 in-
hibitörleri ile birlikte aspirin kullan>m>, bunlar>n G< koru-
yucu etkilerini azaltabilmekte ve ayr>ca baz> selektif olma-
yan SOA<<'lerin aspirinle birlikte kullan>lmalar>, aspirinin
anti-trombositer aktivitesi üzerine zararl> etki yaratabil-
mektedir (85,117). Kearney ve arkadafllar> taraf>ndan yap>l-
m>fl olan incelemede randomize çal>flmalardan, aspirinin,
COX-2 inhibitörleriyle KV olay riskini modifiye etti¤ine
iliflkin kan>t saptanmam>flt>r (108).
Karaci¤er Üzerine Etkileri
SOA<< kullanan hastalar>n yaklafl>k %15'lik bölümünde
karaci¤er testlerinin birinde veya birkaç>nda küçük yüksel-
meler meydana gelebilir. SOA<<'lerin klinik çal>flmalar>nda
hastalar>n yaklafl>k %1'inde ALT veya AST'de (normalin
üst limitinin yaklafl>k üç kat> veya daha fazlas>) belirgin
yükselmeler bildirilmifltir. Hastalarda genellikle hiçbir
semptom yoktur ve ilac>n dozunun azalt>lmas> veya kesil-
793
BÖLÜM 52
n
Basit Analjezikler ve Steroid Olmayan Antiinflamatuvar