duyarl>d>r. K>rm>z> kan hücresi (eritroid) üretimi doku oksijen
düzeyine göre de¤iflir; nötrofil ve monosit üretimi, özellikle bakteri
infeksiyonu olmak üzere, zararl> yabanc> etkiler ile; ve trombosit üreti-
mi de kan kayb>, doku hasar> ve trombosit eksikli¤i ile uyar>lmaktad>r.
yenilerler. Kök hücreler olumlu uyaranlara yan>t vererek, ço¤alma,
farkl>laflma ve kendilerini yenileme potansiyelleri giderek s>n>rlanan,
ama dizelerinin belirlenmifl ifllevsel özelliklerine artan oranda sahip
olan öncü hücrelere farkl>lafl>rlar (Tablo 160-1 ve fiekil 160-1).
Alternatif bir hücre döngüsü modeli ise kök hücrelerin, geri
dönülebilir bir süreklilikte fenotip de¤iflmelerini temsil etti¤ini ve
farkl>laflman>n da bu süreklilik üzerindeki de¤iflik fenotiplerden kay-
nakland>¤>n> ileri sürmektedir (fiekil 160-2).
olarak tan>nabilen hücre dizelerini do¤urur. Bu olaylar farkl>laflm>fl
hücrelerin, insanlarda eritrositlerde 120 gün, trombositlerde 10 gün ve
granülositlerde 9 saat olan kandaki ömürlerinden anlafl>laca¤> üzere
yüksek yenilenme tempolar> ile sürekli devam etmektedir.
Lenfositlerin (T ve B hücrelerin) yaflam süreleri ise saatlerden y>llara
büyük de¤iflkenlik göstermektedir. Bu farkl> kan hücrelerinin üretim-
leri a¤>rl>kl> olarak kemik ili¤inde gerçekleflmektedir; fakat dalak, lenf
dü¤ümleri ve öteki yard>mc> lenfoid dokular lenfoid hücre üretiminin
devam edegeldi¤i ve stres koflullar>nda myeloid hücrelerin de
üretilebildi¤i di¤er yerlerdir.
trombositler d>fl>ndaki hücreler daha sonra dokulara geçerler ve orada,
granülositler için günler, monositler, makrofajlar ve lenfositler için
haftalarla y>llar aras>nda de¤iflen yaflam sürelerini tamamlarlar.
etmektedirler. Öncü hücreler, ve süreklilik modeline göre olas>l>kla
kök hücreler de, çeflitli blast öbeklerini (miyeloblast, proeritroblast,
lenfoblast ve megakaryoblast); onlar da, artan flekilde farkl>laflma özel-
likleri gösterirken ço¤alma kapasiteleri giderek azalan, dizeleri
do¤ururlar. Miyeloblastlar promyelositlere onlar da miyelositlere
dönüflürler, ki bu basamakta nötrofilik, eozinofilik ve bazofilik dizeler
olarak ayr>lmaktad>rlar (fiekil 160-3). Eritrosit ve trombosit dizeleri
çekirdeksiz olgun hücrelerde sonlan>rlarken B, T ve NK lenfosit
dizeleri çeflitli uygulay>c> (efektör) hücreleri oluflturmaktad>r. Bu, geri
dönüflsüz ve tek yönlü bir üretim sistemidir; olgun hücreler kan
dolafl>m>nda (eritrositler ve trombositler) ya da dokularda (di¤er
hücreler) son bulmaktad>rlar.
olarak karaci¤ere ve daha az olarak da böbre¤e giderler; sonunda
kemik ili¤i etkin hematopoezin gerçekleflti¤i esas yer olur. Kök hücre-
ler, klinik transplantasyon uygulamalar>nda fetal karaci¤er ve kordon
kan> hücrelerinin ço¤alma ve büyüme potansiyellerinden görüldü¤ü
üzere, ontogenezin ne kadar erken döneminde iseler o kadar yüksek
ço¤alma potansiyeline sahiptirler.
lenmifltir ve bu bilgiler kök hücreleri fiziksel olarak ay>klamada kul-
lan>lmaktad>r (fiekil 160-4). Erken kök hücreler enerji metabolizmas>,
sinyal iletim yolaklar>, hücre döngüsünün düzenlenmesi, kromatin,
translasyon ayg>t>, DNA metabolizmas>, transkripsiyon faktörleri,
yüzey proteinleri, hücre çat>s>, mitokondri ya da membran trafi¤ini
ilgilendiren ve hiç biri gereksiz olmayan 2000'den fazla geni eksprese
ler; ancak, olas>l>kla yer bulma (homing) ifllevlerinin bir parças> olarak
hareket etme ve membran fleklini de¤ifltirmeyi ilgilendiren iflleri ya-
parlar. Son çal>flmalar hücre döngüsüne giriflte ileri derecede ifllevsel
esnekli¤e ve CD34 gibi yüzey iflaretlerinde geri dönebilen dalgalanma-
lara iflaret etmektedir. Kemik ili¤inin en erken kök hücreleri ya döngü-
yü yavaflça devam ettirirler ya da aral>kl> olarak döngüye girerler ve
fenotipleri hücre döngüsüne göre de¤iflir. Geleneksel düflünceye göre,
ilkel kök hücreler yönelimli öncü hücreleri do¤urmaktad>r (hiyerarfli
modeli) (fiekil 160-5 ve 160-1); ancak, son veriler kök hücrelerin öncü
hücrelere ilerleyebildi¤i ve tekrar geri dönebildi¤i bir süreklili¤i dü-
flündürmektedir (fiekil 160-2); ki bu do¤ru ise, öncü hücreler ayr> bir
hücre s>n>f> olmayabilirler. Baz> hücreler iki kök hücre baz>lar> da iki
farkl>laflan hücre oluflturacak biçimde bölünürler, ancak olas>l>kla en
s>k görülen asimetrik bir bölünme sonucunda bir kök hücreden bir
kök hücre ile bir farkl>laflan hücre oluflmas>d>r. Apoptozis de sistemi
etkiliyor olsa gerektir.
hücrenin infüzyonu ile tüm hücre dizelerinin olufltu¤u ve zaman için-
de kal>c> oldu¤u, fare çal>flmalar> ile gösterilmifltir. Gerçek kök hücre
için `alt>n standart' kal>c> in vivo yerleflmedir (engraftmand>r); farkl>
alt gruplar>n, farede birkaç haftadan bir y>ldan daha uzun zamana va-
rabilen farkl> yerleflme (engraftman) kinetikleri vard>r. Sessiz ya da uy-
kuda olup zaman içinde yavaflça döngüye giren, yerleflen (engrafte
olan) hücre yüksek düzeyde p170 pompas> etkinli¤i göstermektedir
(p170 pompas>yla d>flar> at>lan bir boya olan rhodamine ile soluk bo-
yanmaktad>r). Tüm dizelerin Philadelphia kromozomu iflaretini tafl>d>-
¤> kronik miyeloid lösemili hastalarda kan ve ilik hücreleri ile ve mi-
yeloproliferatif hastal>klarda glukoz-6-fosfat dehidrojenaz ile yap>lan
çal>flmalardan insanlarda da benzer, çok potansiyelli kök hücrelerin
varoldu¤u sonucuna var>lm>flt>r.
evrede çok potansiyelli hücreleri ölçebilecek gibi görünmektedir ve
kendini uzun süreli yenileyebilen lenfohematopoetik kök hücre için
iyi birer gösterge olabilecekleri ileri sürülmektedir. Blast kolonisi olufl-
turan birim (ki tayin yönteminde ilik hücrelerinden küçük, ilkel blast
hücre kolonileri oluflmaktad>r) kuvvetli ço¤alma ve farkl>laflma potan-
siyeli ile asl>nda iyi bir gösterge olabilir, ancak, yöntemi az say>da la-
boratuvar oturtabilmifltir; bu nedenle yayg>n olarak kullan>lamamak-
tad>r.
0.5 mm'den büyük koloniler oluflturdu¤u yüksek ço¤alma potansiyel-
li koloni oluflturan hücre tayin yöntemi de makul bir göstergeye ben-
zemektedir ve varolanlar>n aras>nda olas>l>kla en iyisidir. Stromaya
ba¤>ml> olan, uzun süreli kültür bafllatan hücre (LTC-IC) ile kald>r>m
tafl> oluflturma tayin yöntemleri ilgi çekmektedir; ancak erken hücrele-
rin yan> s>ra daha ilerideki, farkl>laflm>fl hücreleri de göstermektedirler
ve ayr>ca tekrarlanabilmeleri de zordur.
(aderan) bir stroma tabakas> üzerinde gelifltikleri bu tayin yöntemleri
uygulamada kullan>m alanlar> olmayan ilginç araflt>rma alanlar> ola-
rak kalmaktad>rlar; öte yandan yak>nlarda tan>mlanm>fl olan (60 gün-
den öteye) uzat>lm>fl LTC-IC gerçek kök hücreyi yans>tmaya daha da
yaklaflm>fl olabilir.
matopoezin düzenlenmesi dolaflan ya da hücre zar>nda yer alan sito-
kinlerin yan> s>ra integrinlerin uyarlanmas> ile B ve T hücrelerine anti-
jen sunulmas> ile olmaktad>r. Lenfohematopoez üzerinde yetmiflten
fazla sitokinin sürdürme, uyarma ya da bask>lama biçiminde etkisi ol-
maktad>r (Tablo 160-2).
maktad>r; ancak, ço¤u sitokinin, özellikle de in vivo uygulanmalar> de-
¤erlendirildi¤inde, belirgin ya da birincil etkileri söz konusudur (Tab-
lo 160-3 ve 160-2). Eritropoetin (eritroid), makrofaj kolonisini uyaran
faktör (M-CSF) ve granülosit kolonisini uyaran faktör (G-CSF) özgül-
lükleri oranla yüksek olan sitokinlerdir. Sitokinlerin ço¤unun ise etki-
leri birden çoktur. Örnekler aras>nda erken kök hücreler yan> s>ra len-
foid, granülosit, megakaryosit ve makrofaj dizelerine de etkiyen inter-
lökin IL-6 ve neredeyse tüm dizelere etkiyen IL-3 say>labilir. IL-1 di¤er
HEMATOPOET