t>nda yat>yor gibi görünüyor. Mesela, güvenilir olmayan besin ve su
kaynaklar> ve bol miktarda avc>, infeksiyoz ajanlar ve ölümcül kazala-
ra neden olan tehlikeli alanlar>n oldu¤u son derece tehlikeli bir çevre
düflünün. Bu ekolojilerde "iflin üstesinden gelme"nin, bu ifl tabii ki
üreme, güçlü seçici bask>s> vard>r. Do¤al seçilim, genomu belli bir eko-
lojik niflteki üreme uygunlu¤unu artt>rmaya maksimum olanak sa¤la-
yacak biçimde flekillendirir. Bahsedilen nifl için, do¤al seçilim h>zl> ge-
liflim, oldukça k>sa olan aktif üretken yetiflkin yaflam ak>fl> boyunca çok
say>da yavru ve k>salt>lan uzun ömürlülükle tan>mlanan bir yaflam sü-
recini destekleyecektir. Do¤an>n, vücudu uzun süre devam ettirmek
için enerji aç>s>ndan masrafl> tasarlanm>fl kalite kontrol sistemlerine ih-
tiyac> yoktur. Bu tür gen varyanslar> spontan olarak iyice ortaya ç>ka-
bilir ve yafl ile yap>lanm>fl bir popülasyon içinde nadir bir uzun ömür-
lü bireye muhtemelen yarar sa¤layacakt>r ama alleller y>¤>n> daha
genç hayvanlar>n daha büyük grubundan ortaya ç>km>fl olabilece¤in-
den bireyin allelik varyans>n> bir sonraki kufla¤>n gen havuzuna aktar-
ma flanslar> önemsizdir. Daha yafll> hayvanlar, ihtiyarlaman>n olma-
mas> durumunda bile hastal>k, avc>lar, açl>k vs. ile muhtemelen elen-
mifl olacaklar>ndan daha az s>kl>kta bulunacaklard>r. O halde, s>n>rl>
yaflam süreleri ortaya ç>kar çünkü artt>r>lm>fl yaflam süresi sa¤lama po-
tansiyeline sahip alleller do¤al seçilimin kuvvetinden kurtulurlar.
Hem laboratuvar hem de alan deneyleri, hayvanlara az tehlike bulun-
duran çok daha iyi bir ekoloji sa¤land>¤>nda daha yavafl bir geliflim h>-
z> ve hamilelik bafl>na daha az yavru ama daha uzun süreli do¤urgan-
l>k ve uzun yaflam süreleri ile tan>mlanm>fl farkl> bir yaflam süreci or-
taya ç>kabilece¤ini göstermifltir.
tedir.
Kurtulan Gen Etki S>n>flar>
bir genin çeflitlili¤ine karfl>l>k gelir. Tabii ki baz> iyi alleller di¤erlerin-
den daha iyi olabilir.
hem erken hem de geç yaflam ak>fl> için yararl>d>r. Örnekler DNA ta-
miri lokuslar> s>ras>ndaki allelleri, reaktif oksijen türlerini etkili biçim-
de temizlemekle görevli allelleri ve methionin sülfoksitleri indirgeyen
allelleri içerebilir.
rir. Bu tahminen üremeyi desteklemek için bu flekilde olmaktad>r. Ör-
ne¤in, fare ve s>çan modellerinde hayvanlar>n sonras>nda hiçbir h>zl>
somatik büyümeye gereksinim duymad>klar> cinsel olgunlaflmaya ve
tamam>yla yetiflkin fenotipine ulaflt>klar> zamanlarda ribozomal DNA
genleri grubunun down regülasyonuna dair kan>t vard>r. Somatik bü-
yüme h>z>n> de¤ifltirmek için uyarlanabilir olarak ifllev görecek di¤er
örnek babadan gelen IGF2 allelinin aflamal> down regülasyonu, ana-
dan gelen allelin iflaretlenmesi için bu gen ürününün belirgin fonksi-
yon düflüklü¤ünü sa¤layan bir de¤iflimdir.
d>r. Böyle bir süreç bafllat>ld>¤> zaman, o "kendine ait bir yaflama sa-
hip"tir. Her iki örnekte de yetersizli¤in zararl> etkileri varoldu¤u ama
bu flekilde fenotipik ekspresyon do¤al seçilimin kuvvetinden kurtul-
mufl olaca¤> yaflam süresinin sonlar>nda, çok düflük düzeye sonunda
ulaflan devaml> bir downregülasyon vard>r.
da da uygunsuz biçimde upregüle hale gelebilirler. "Gen susturulma-
s>n>n kayb>" olarak adland>r>lan bu süreç mesela yafllanan farelerde
inaktif X kromozomu aktif hale gelince meydana gelir. Bu tür sustu-
rulman>n kayb>n>n moleküler mekanizmalar> tamam>yla ayd>nlat>lma-
m>flt>r ama bazen mayada kromatine ba¤l> gen susturulmas>na gere-
ken bir enzim olan "NAD+'ya ba¤l> histon deasetilaz" gibi enzimlerin
düzenlenmesindeki de¤ifliklikleri içermektedir. Sorumlu gen Sir2'nün
homologlar> memelilerde bulunmaktad>r. Sir2 geninin artan dozlar>-
n>n Caenorhabditis elegans'da yaflam süresini uzatt>¤> gösterilmifltir.
nomeni yaflam süresinin bafllar>ndaki uyarlanabilir etkilerden baflka ya-
flam süresinin sonlar>nda zararl> etkilerle ilgili allellere karfl>l>k gelir. Bu
gen etki s>n>f> son zamanlardaki ilginin büyük bölümünü, tümör bask>-
lay>c> gen p53 düzeyinin hem kanser riskini azaltmak hem de yafllanma
h>z>n> azaltmak için evrimle "ince ayarland>¤>na" dair kan>tla iliflkisi ile
üzerine çekmifltir. Fare modellerinde p53'ün varsay>lan afl>r> çal>flmas>
kansere karfl> korur ama azalan yaflam süresi ve osteopeni, çoklu organ
atrofisi zay>f yara iyileflmesi gibi durumlar> beraberinde getirir.
lilerin yafllanmas> s>ras>nda ortaya ç>kar. Mutasyonlar muhtemelen
yaflla üssel olarak birikir ve yaflla ilgili çeflitli kanserlerin sebepleri ola-
rak kan>tlanm>fllard>r. Metilasyon ve asetilasyon gibi epinükleik kim-
yasal de¤iflikliklerdeki rastgele de¤iflimleri içeren epimutasyon hak-
k>nda çok az bilinmektedir. Somatik mutasyonlar>n en büyük etkiyi
yaflam süresinin sonlar>nda yapt>¤> göz önünde tutulursa, onlar do¤al
seçilimin kuvvetinden büyük oranda kurtulurlar. Deneysel veriler gen
ekspresyonundaki rastgele de¤iflimlerin uzun ömürlülükteki varyas-
yonlarla iliflkisi oldu¤u yönünde kan>t sa¤lamaktad>r. Meyve sine¤i,
yuvarlak solucan, fare gibi model organizmalarda tüm genetik ve çev-
resel faktörlerin kontrol edilmeye çal>fl>lmas>na ra¤men, yaflam süre-
sinde varyasyonlar>n yine de geliflti¤i bir süredir bilinmektedir. Gen
ekspresyonundaki epigenetik driftler olarak adland>r>labilecek du-
rumlar yafllanan tek yumurta ikizi insanlarda gösterilmifltir.
flam ak>fl>n>n sonlar>nda zararl> etkilere sahip do¤ufltan, yap>sal mutas-
yonlar> içerir. Prototipik örnek, üremenin en yüksek noktas>ndan son-
ras>na kadar tipik olarak bir ekspresyon düzeyine ulaflmayan Hun-
tington hastal>¤>d>r. Tek bafl>na seyrek olmas>na ra¤men böyle binler-
ce örnek potansiyel olarak bulunmaktad>r. Bütün hastalar muhteme-
len yafllanma gidiflatlar>na etkisi olabilecek bu flekildeki bir ya da da-
ha çok "özel" de¤iflimlere sahiptir. Ayr>ca, do¤al seçilimden tamamen
kurtulamam>fl konstitusyonel mutasyonlar için bile fenotipik ekspres-
yonun yafl>n> geciktirmede rol oynayan di¤er lokuslardaki çeflitli sup-
Neurobiol Aging 2002; 23:647-654'den de¤ifltirilmifltir.