çok ilac>n (örn., baz> antiaritmik veya nöbet önleyici ilaçlar) ise belli bir
konsantrasyonun üzerinde, terapötik bir etkisi yoktur. Bu ilaçlarda,
plazma ilaç konsantrasyonu, etki yerindeki konsantrasyonu yans>t>yor
ve ilac>n etkisi geri dönüflümlü ise, plazma ilaç konsantrasyonu, teda-
vinin en etkin hale getirilmesinde faydal> olabilir. Üçüncü ve daha kü-
çük bir ilaç grubu geri dönüflümsüz etkiler oluflturur (örn., trombosit
agregasyonunun aspirinle inhibe edilmesi). Bu ilaçlarda, plazma ilaç
konsantrasyonu ilac>n etkisiyle uygunluk göstermez ve ilac>n kan dü-
zeyini izlenmenin bir yarar> yoktur.
yonlar>n> belirlemek gerekir. Bu konsantrasyon aral>¤> ya da terapötik
pencere, genellikle terapötik ve toksik etkileri yak>ndan takip edilen bir
grup hasta popülasyonunda oluflturulmufl doz-yan>t e¤risine göre belir-
lenir (fiekil 27-6). Bu grafik ayn> zamanda terapötik indeksi belirlemek için
de kullan>labilir.
risindeki %50 lik de¤erin, etkililik e¤risindeki %50 lik de¤erine bölün-
mesiyle hesaplan>r. Bu e¤riler, bir grup hasta popülasyonundan elde
edilen verilere dayand>¤> için, her birey için uygun olmayabilir.
l> olan baz> ilaçlar>n farmakokinetik özelliklerine ilaveten terapötik
aral>klar> da verilmifltir. Bu ilaçlar>n ço¤u tipik olarak ciddi ya da ha-
yati tehlike gösteren hastal>klar>n tedavisinde kullan>lmaktad>r. Tera-
pötik etki gerekli oldu¤u için, yetersiz doz kullan>m>ndan kaç>n>lmal>-
d>r. Terapötik indeksi dar olan bu ilaçlar>n toksisite riski bulundu¤un-
dan, afl>r> dozdan da kaç>n>lmal>d>r. Buna karfl>n, kritik olmayan has-
tal>klar>n (yeterli dozda tedavi edilmedi¤inde sorun ç>kmayan) tedavi-
sinde kullan>lan ilaçlar>n veya terapötik indeksi büyük olan ilaçlar>n
(afl>r> dozu toksisiteye yol açma olas>l>¤> düflük olan) kan düzeylerini
izlemeye gerek yoktur.
¤ü gibi kan, ilac>n halen da¤>lma döneminde oldu¤u erken bir zaman-
da al>n>rsa, kan düzeyi yüksek olabilir ve etki yerindeki ilaç konsan-
trasyonunu yans>tmayabilir. Dolay>s>yla kan>n, ilac>n da¤>l>m döne-
minden sonra al>nmas> önemlidir.
lan>lan en uygun düzeydir (Tablo 27-1'e bak>n>z).
n>z), kan al>nacak en iyi zaman, kararl> durumun görüldü¤ü and>r.
dokularla dengede durabilen ve etki yeriyle etkileflen ilaç) terapötik
nunla birlikte, ilaçlar>n ço¤u plazma proteinine s>k> bir flekilde ba¤l>-
d>r. Tablo 27-1 de aspirin, karbamazepin, fenitoin, valproik asit gibi
s>kl>kla kullan>lan birçok ilac>n, proteinlere %75'ten fazla ba¤land>¤>n>
görülmektedir. Yayg>n olarak kullan>lan ilaç tayininlerinin ço¤u, top-
lam ilaç (proteine ba¤l> ve serbest ilaç) konsantrasyonunu belirledi¤in-
den; özellikle de proteine ba¤l> ilaç miktar> de¤ifliklik gösteriyorsa
`gerçek' serbest ilaç konsantrasyonunun ölçümü yanl>fl olabilir. Ayr>ca
ilac>n ba¤lanmas>, bir hastal>k halinin bulunmas> veya baflka ilaçlar ta-
raf>ndan azalt>labilir, bu da ba¤l> olmayan ilaç düzeyini art>rarak ölçü-
len ilaç konsantrasyonunun yanl>fl de¤erlendirilmesine neden olabilir.
Karaci¤er ve böbrek hastal>¤>nda; proteinde azalma (örn., nefrotik sen-
drom veya karaci¤er hastal>¤>nda oldu¤u gibi albümin azalmas>) ya da
endojen olarak üretilen maddeler (örn., böbrek hastal>¤>nda üremi ve-
ya karaci¤er hastal>¤>nda hiperbilirübinemi) ile proteine ba¤lanmak
yar>fl sonucu, baz> ilaçlar>n (örn., fenitoin) proteine ba¤lanmas> de¤ifle-
bilir. Benzer flekilde, di¤er ilaçlar da proteine ba¤lanmak için yar>flabi-
lir. Yukar>da bahsedilen de¤ifliklikleri takiben proteine ba¤lanmada
görülen önemli bir problem de serbest ilac>n, klinik laboratuvarlar>n
ço¤unda kullan>lan yayg>n ilaç ölçme metodlar>yla ölçülmemesidir.
Son olarak, ilac>n proteine ba¤lanmas>nda görülen de¤ifliklikler, ilac>n
farmakokineti¤ini de etkileyebilir. En önemli etki, VD üzerine olup,
proteine ba¤lanma azald>kça bu de¤er artar.
mik de¤iflikli¤e bir örnek, de¤iflik elektrolit (örn., potasyum, kalsiyum,
veya magnezyum) konsantrasyonunda, belli bir digoksin düzeyinde
ortaya ç>kan yan>tt>r. Devaml> olarak kullan>ld>¤>nda belli bir ilaç kon-
santrasyonunda ortaya ç>kan yan>t>n azalmas> olarak bilinen tolerans,
ilaç konsantrasyonunun yanl>fl olarak de¤erlendirilmesine neden olan
bir di¤er farmakodinamik de¤iflikliktir. Tolerans daha çok narkotikle-
rin devaml> olarak kullan>lmas> (örn., terminal kanser hastalar>nda)
sonucu ortaya ç>kar; bafllang>çta belli bir ilaç konsantrasyonu ile a¤r>
yeterince kontrol edilmekteyken, ayn> ilaç konsantrasyonu uzun süre
kullan>ld>¤>nda a¤r>y> azaltmaz.
AYARLANMASI
ca böbrekler yoluyla m> itrah ediliyor?
klirensin azalmas> sonucu ilac>n birikmesi ve toksik hale gelmesi ola-
s>d>r. Renal yetmezlikte, özellikle yar>lanma-ömrü uzun olan ve tera-
pötik indeksi dar olan ilaçlar>n (örn., digoksin) dozlam>n> ayarlamak
gereklidir.
dozu koruyup dozlar aras>ndaki süreyi (II) uzatarak; ya da her ikisinin
kombinasyonu ile (DD ve II) ayarlamalar yap>labilir. Tablo 27-2, bu üç
metodun, s>kl>kla kullan>lan ve böbrek rahats>zl>¤>nda doz ayarlamas>
gerektiren baz> ilaçlar için (Tablo 27-1'de daha önce, normal böbrek
fonksiyonlu bireylerde gözlenen farmakokinetik özellikler gösteril-
mifltir) nas>l farkl> kullan>ld>¤>n> göstermektedir. Bu ayarlamalarla,
normal böbrek fonksiyonundakine benzer ortalama bir konsantrasyon
elde etmek mümkünse de, doruk ve çukur de¤erlerin büyüklü¤ünde
önemli de¤ifliklikler olabilir. Hekim ilaç ayarlama tipini seçerken, sa-
dece ilac>n terapötik indeksini de¤il, ayn> zamanda: (1) etkin konsan-
trasyona k>sa sürede eriflmeyi ve dar bir aral>kta devam etmeyi (yani
ortalama bir ilaç konsantrasyonunu sürdürmek ve ilac>n etkisiz oldu-
¤u düflük düzeylerden kaç>nmak için) ve (2) toksisitenin yüksek ilaç
konsantrasyonu (doruk seviyede ilaç konsantrasyonunda görülen tok-
sisite) ile ilgili olup olmad>¤>n> da de¤erlendirmelidir.
tal>¤>nda yap>lacak herhangi bir doz ayarlamas>nda, gerekli dozu he-
saplamak için kreatinin klirensi kullanabilir, çünkü ilac>n renal
klirensi, kreatin klirensi ile orant>l>d>r. Glomerüler filtrasyon h>z>n>
tahmin etmede kullan>lan kreatinin klirensi (Cl
ve toksisite e¤risinin %10'dan az>n> kapsayan, terapötik konsantrasyon aral>¤>
olarak gösterilmifltir. Terapötik indeks, toksisite e¤risinde %50'lik de¤erin, etkin-
lik e¤risindeki %50'lik de¤ere bölünmesiyle hesaplan>r.