anlafl>lmas>yla, kanser yatk>nl>¤>n> ortaya ç>karan mutasyonlar en faz-
la kal>t>m flekli olarak görülmektedir; bu mutasyonlar kal>t>m>n klasik
modlar>ndan olan resesif veya dominant olmaktad>r (Tablo 186-1).
Kanserin genel s>kl>¤>nda önemli rol oynayan non-mendeliyan kal>t>-
m> karakterize etmek oldukça zordur. Ayr>ca, çevre ile mutant genle-
rin etkileflimi, ailesel görülenlerin yan>nda, bireylerdeki kanser geneti-
¤indeki rolünün çözümlenmesindeki baflka bir kar>fl>kl>¤> da berabe-
rinde getirmektedir.
dromlar> (Bölüm 250) en iyi bilinen dominant geçiflli baz> sendromlar-
d>r. Dominant geçiflli sendromlar>n ço¤unda, tümör supressör genin-
deki bir defekt genellikle ebeveynlerden birinden gelen germline bir
mutasyon olarak kal>t>m gösterir; di¤er ebeveynden gelen ikinci gen
kopyas>nda kazan>lm>fl (somatik) bir mutasyon, gende tam fonksiyon
kayb>na ve kanser geliflimine yol açar. Di¤erleri ise, sadece bir gen
kopyas>n>n etkilenmesiyle bile kanseri kolaylaflt>ran bir onkogen olu-
flumuna yol açan fonksiyon kazand>ran bir mutasyondur. Di¤er taraf-
tan, kromozom k>r>¤> olarak bilinen (Bloom sendromu [Bölüm 38],
ataksi telenjiektazi [Bölüm 271], Fankoni anemisi [Bölüm 171] ve DNA
tamir bozukluklar> (Kseroderma pigmentozum) resesif kal>t>m göste-
ren kanser sendromlar>n> gösterirler.
çocuklardaki en s>k göz kanseridir. Tek tarafl> formunda ortanca yafl 2
y>l iken, çift tarafl> formunda ortanca yafl 8 ayd>r. Çift tarafl> tümörler
genellikle kal>tsal olmakla birlikte, hastalar>n sadece %10'unda pozitif
bir aile öyküsü vard>r. Bu hastal>¤>n epidemiyolojik özellikleri, reti-
noblastoma genindeki germline bir mutasyonun (bu geni tafl>yan tüm
somatik hücrelerdeki bu genin bir kopyas>nda görülür) yan>s>ra hedef
retinal hücrelerde görülen bu retinoblastoma geninin, bu genin fonk-
siyonunda supresyona yol açan, di¤er kopyas>ndaki mutasyon, deles-
yon veya di¤er genetik olaylar> içeren "iki-vurufl" hipotezini ortaya
koymaktad>r. Aksine, hedef hücrelerde her iki mutasyon görülürse ka-
l>tsal olmayan tümörler ortaya ç>kma, bu da, iki-vurufl modeli için kri-
terin göstergesidir. Retinoblastoma geninin fonksiyonu, mitotik hücre
döngüsünde G
raf eder, böylece anormal hücre döngü progresyonuna ve kontrolsüz
mitotik proliferasyona yol açar. Anahtar bir regülatör gen fonksiyon
kayb>n>n, anahtar bir hücre fonksiyonunun normal kontrolünü boza-
rak tümör geliflimine yol açmas>n>n tan>mlanmas>, tümör supressör
genlerin varl>¤> düflüncesinin ortaya ç>kmas>na neden olmufl ve reti-
noblastoma geni keflfedilmifl bir ilk olarak yerini alm>flt>r.
P53 proteini, birçok büyüme regülatör genlerini düzenleyen, apopitoz-
da arac>l>k yapan ve DNA hasar> yapan ajanlara karfl> hücresel cevab>
düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Onun çoklu hücresel regü-
latör fonksiyonlar>n>n tan>m> olarak, hücrenin kap>c>s> ad> da verilmifl-
tir. Kemik ve yumuflak doku sarkomlar>n>n yan>nda çoklu di¤er kan-
ser tipleriyle karakterize Li-Fraumeni sendromunun (Bölüm 187) alt>n-
da, TP53 genindeki germline mutasyonlar yatmaktad>r. Kal>tsal meme
kanseri sendromlar> ve kal>tsal gastrointestinal maligniteler gibi di¤er
birkaç dominant kal>t>ml> kanser sendromlar>, tümör supressör genler-
deki disfonksiyon ile ortaya ç>kmaktad>r.
yan kromozomal de¤ifliklikler bireysel kanser tiplerini karakterize
edebilir; (2) tümör genomlar> genetik olarak stabil de¤ildir ve yeni ta-
n>mlanm>fl bir özellik olarak genomik instabilite, sürekli devam eden
de¤iflim gösterir; (3) bir tümördeki tüm hücreler tek bir progenitör
hücreden köken al>r ve böylece klonald>r ve; (4) tümörün progresyonu
s>kl>kla ilave spesifik veya rastgele olmayan kromozomal de¤ifliklik-
lerle iliflkilidir, belki de klonal farkl>l>¤a ve de¤iflime neden olan tümör
olanlar. Çok de¤iflik tipte olan kromozomal de¤iflikliklerden, bütün bir
kromozom kazan>m> (anoploidi) veya bir bölümünün kazan>m> (dub-
likasyon), bütün bir kromozom kayb> (monozomi) veya bir bölümü-
nün kayb> (delesyon), translokasyon veya inversiyon (yeniden düzen-
lenme) ve amplifikasyon en yayg>n görülenleridir (fiekil 186-1).
sitogenetik yöntemler kullan>larak kromozomal de¤ifliklikler araflt>r>l-
m>flt>r. Bu çal>flmalar, genellikle lösemi çal>flmalar>ndan elde edilen
kromozomal de¤ifliklik prensipleriyle do¤rulanm>flt>r.
gösterilen tüm aberasyonlar> gösterdi¤i, hematopoietik ve mezenflimal
tümörlerin spesifik histolojilerle iliflkili olarak spesifik translokasyon-
lar> gösterme e¤ilimlerini ortaya koymufltur.
nu aktar>larak mutasyonla normal hücresel karfl>l>¤>n>n (c-onc geni) ak-
tive oldu¤unu ve sarkomlar>n geliflti¤ini gösterdi. Bu özel c-onc geni
daha sonra c-src (sarkoma) olarak adland>r>ld>. Y>llar sonra, izole edi-
len 30'dan fazla retrovirusun ökaryotik hücrelerde akut transformas-
yona neden oldu¤u gösterilmesine ra¤men insanda gösterilmifl de-
¤ildir.
mesane, akci¤er, kolon ve di¤er kanserlere neden olurlar. Ne ras ailesi
üyesi ne de retroviruslerde trasforme edici sekanslarla homolog olma-
yan di¤er transforme edici genler aras>nda multipl reseptör tirozin ki-
nazlar, büyüme faktörleri ve transkripsiyon faktörleri vard>r. Tüm bu
genlerden onkogenler olarak söz edilmektedir. Bir s>n>f olarak onko-
genler, son derece muhafaza edilir ve normal durumda geliflim, büyü-
me ve di¤er önemli hücre fonksiyonlar>n> regüle ederler.
de¤iflimine yol açar (fiekil 186-1). Translokasyonlar>n kansere neden
olmas>nda, k>r>k noktalarda yer bulan genlerin, ya sonuçta deregülas-
yona yol açan di¤er anahtar genlere jukstapozisyonuna ya da anormal
protein ç>karan füzyon genlerin oluflmas>na ba¤l>d>r. Örne¤in, Ph kro-
mozom translokasyonu, kromozom 9 (9q34) üzerindeki ABL onkogeni
ve BCR genini (22q11) içerir ve bunun sonucunda, ya kronik myelosi-
ter lösemide (Bölüm 195) 210-kD bir proteini (p210) kodlayan ya da
akut lenfoblastik lösemide (Bölüm 194) 190-kD bir proteini kodlayan
iki füzyon geninin oluflmas>na yol açar (fiekil 186-2). Baflka bir örnek,
Burkit lenfoma olup, kromozom 8 ve 14'ü etkileyen bir translokasyon-
la oluflan 8q24'de yer alan MYC (bir avian myelomatozis retroviral on-
kogen homolo¤u) ortaya ç>kar ve 14q32'daki IGH (immunglobülin
a¤>r zincir geni) ile yeniden düzenlenmesi, böylece hibrit bir IGH:MYC
transkripsiyonel ünit yap>m>na yol açar. Protein kodlayan MYC bölge-
si sa¤lam kalmas>na ra¤men, IGH geninin transkripsiyonel kontrolüne
girer, sonuçta MYC ekspresyonunda (gösteriminde) bozulmaya neden
olur, bu ise neoplastik dönüflüm evresini ayarlar. Bu genel translokas-
yon flekilleri lenfomalarda s>k olup, IG veya TCR (T-hücre reseptörü)
antijen bölgesiyle ve sonunda immun hücrelerde yap>sal olarak aktif
olan, jukstapozisyon yoluyla çok say>da onkogenin düzeni bozulur.
Onkogenleri içeren füzyon proteinleri oluflturan spesifik translokas-
yonlar sarkomlarda da bulunur (Bölüm 212 ve 213).
mine) yol açabilmektedir. Bu tümör spesifik mekanizmas> agressif
davran>fl veya kötü gidiflle birliktedir. MYC onkogen ailesi (MYC,
MYCL, MYCN) küçük hücreli akci¤er kanserinde, nöroblastomada
MYCN, glioblastomada ERBB1 (östrojen büyüme faktörü reseptörü)
ve meme kanserinde ERBB2 (HER2), MYC ve CCND1 (siklin D1) amp-
lifikasyonlar> görülmektedir (Bölüm 208).
veya somatik hücrelerdeki genin sadece bir ebeveyn alelinde görülen
ve bireysel bir hücre veya ondan do¤an hücrelerde iki ebeveyn alelle-
rin ay>rtedici gösterime neden olan epigenetik bir modifikasyondur.