c> mutasyonlar>n özel bir s>ras>n> muhtemelen tafl>yor olabilirler.
VAR MIDIR?
uzun yaflamda major de¤ifliklik yapan spesifik bir paterni var m>d>r
sorusu sorulabilir. Bu tür bir yolak uzun yaflam ve yafllanman>n "ge-
nel" bir yola¤> olacakt>r. Bu tür bir yolak için en güçlü aday insülin
benzeri büyüme faktörü ve onun reseptörlerini kapsayan sinyal trans-
düksiyonudur (fiekil 22-1). Bu yolak Caenorhabditis elegans, Drosop-
hila melanogaster ve kral kelebeklerinde gösterilmifl, beklenmeyen bir
flekilde uzun yaflayan cüce farelerde de rolü olabilece¤i düflünülmek-
tedir.
yüme hormonu reseptörü içermektedir ve Laron sendromunun bir
varyans>d>r ama bu sendromun artan uzun ömürlülükle ilgili olup ol-
mad>¤>n> anlamak için yeterli bilgi bulunmamaktad>r. Bu yolaklar, ya-
flam hikayesinin ola¤an ilerleyiflinde diapause ya da "mola" olarak ad-
land>r>labilecek bir mekanizmay> yerine getirmek için evrimleflmifl gi-
bi görünüyor. Baz> araflt>rmac>lar genifl bir organizma dizininde bu yo-
lun kalori k>s>tlamas>n>n iyi bilinen yaflam süresini artt>rma özelli¤ine
de katk>da bulunabilece¤ine inan>yor.
k>saltan genlerin çal>fl>lmas>ndan gelmedi; ilgili fenotiplerin kuralc>
yafllanmay> ivmelendiren geçerli modeller oldu¤undan emin olmak
güç olmufltur. Gerçek ilerleme sadece, pek çok durumda bu tür mutas-
yonlar>n yaln>zca klon çeflidinin baz> özel hassasiyeti ile tamamlana-
bilmesine ra¤men uzun ömürlü mutantlar>n ayr>lmas> ve tan>mlanma-
s> ile gelmifltir.
olarak kuvvetli yap> ve iflleve yol açabilecek gen mutasyonlar>n>n ve
polimorfik allellerin bulunmas>ndaki araflt>rma bebekli¤indedir. Olas>
örnekler, baz> çal>flmalarda büyük boyutlar>n artm>fl ömürle iliflkili ol-
du¤unun bulundu¤u lipoprotein partiküllerinin boyutunu etkileyen
lokuslar> içerir. Çeflitli toplumlarda yüz yafl>na gelenlerde ender bir
polimorfik allelin (APOE
APOE
lar>n elendi¤i düflünülebilir. Bununla birlikte bu zararl> allel belirli bir
çevrede artan üreme uygunlu¤u sa¤lad>¤> için günümüze gelen baz>
populasyonlar>n atalar> aras>nda evrimleflmifl olabilir. E¤er durum
gerçekten buysa, bu tip gen etkisi antagonist pleiotropiye bir örnek gi-
bi görülebilir (Tablo 22-1 in 4. s>n>f>).
den sorumlu olan gen ifllevlerinin solucanlar ve meyve sinekleri gibi
k>sa ömürlü deneysel hayvanlarda incelenmesi bilgi verici olabilir,
çünkü geriatrik hastalardaki fenotipik bilgiler iki s>n>f "progeroid"
sendromu desteklemektedir.
kileri içerir. Prototipik örnek DNA helikazlardan Recz ailesinin bir üye-
sindeki etkisiz mutasyonlar>n homozigotlu¤u nedeniyle ortaya ç>kan,
bazen yetiflkinin progerias> olarak bilinen, Werner sendromudur. So-
rumlu gen içinde ekzonükleaz ve ayr>ca helikaz ifllevine sahip olan en-
der bir Recz ailesi üyesidir. Patofizyolojideki kesin rolü tan>mlanmay>
bekliyor ama vahfli-tip fonksiyonu muhtemelen DNA kopyalamas> ve
rekombinasyonu s>ras>nda nükleotit uygunsuzlu¤u "baloncuklar>" ve
Holliday ba¤lant>lar> gibi ola¤an olmayan DNA yap>lar>n> tan>mak ve
çözmekte rol oynar. Eksik fonksiyon somatik mutasyonlar>n>n özellikle
silmeler ve kromozomlar>n yeniden düzenlenmesinin yüksek frekans>
ile sonuçlan>r. Eksik fonksiyon ayr>ca somatik hücrelerin kopyalama po-
tansiyellerinin belirgin s>n>rlamalar>na yol açabilir. Bu hücresel ve mole-
küler fenotipler, bilateral oküler kataraktlar>, damar t>kanmas>n>, medi-
al karsinozisi, kalp kapaklar>n>n kalsifikasyonu, tip 2 diabetes mellitus,
osteoporozu, gonadal atrofiyi, cildin ve cilt alt> dokular>n atrofisini ve
saç>n erken incelmesi ve beyazlamas>n> içeren çarp>c> progeroid özellik-
leri aç>klayabilir. Bu hastalar ayr>ca çeflitli iyi huylu ve kötü huylu neop-
lazmalar yaflarlar. Bununla birlikte sendrom, al>fl>lm>fl yafll>l>ktan farkl>-
d>r. Mesela Werner sendromlu hastalar orans>z miktarda mezenkimal
neoplazi gelifltirirler ve osteoporozlar>n>n ola¤an olmayan bir da¤>l>m>
vard>r. Bu nedenle bu sendromu "erken yafllanma" sendromundan çok
progeroid sendromu olarak adland>rarak devam etmek mant>kl> görü-
nüyor. Yine de Werner sendromu üzerine yap>lan araflt>rma, genifl bir
dizi geriatrik bozukluk patogenezindeki somatik mutasyonlar ve kop-
yalama yafllanmas> için potansiyel kilit bir role ilgi çekmifltir.
Prototipik örnekler, 21. kromozom üzerindeki beta amyloid precursor
lokusundaki gibi 14. kromozom üzerindeki presenilin 1 lokusundaki ve
1. kromozom üzerindeki presenilin 2 lokusundaki otozomal bask>n mu-
tasyonlar olan erken bafllang>çl> ailesel Alzheimer tipi demanst>r (Bölüm
425). Alzheimer patolojisinin normal yafllanman>n bir parças> olabilece-
¤i konusu tart>fl>labilir çünkü de¤iflen yo¤unluktaki plaklar, yumaklar
ve amiloid depozitler hemen hemen bütün çok yafll> insanlar>n merkezi
sinir sisteminde görülür. Bununla birlikte Alzheimer tipi demans vaka-
lar>n>n insidans> 65 yafl>ndan sonra üssel olarak artmaktad>r. Olas> Alz-
heimer hastal>¤>n>n klinik teflhisi Amerikal>lar>n toplulu¤a dayal> bir po-
pülasyonunun 85 yafl üzeri insan deneklerin yaklafl>k %50'sinde konul-
mufl oldu¤u için insanl>¤>n çok büyük k>sm>nda Alzheimer patolojisi ve
yafllanma birlikte ilerler sonucuna var>labilir. Unimodal progeroid sen-
dromlar> çal>flman>n avantaj> bir dizi belirli geriatrik bozukluklar üret-
mek için çal>flan biyokimyasal yolaklar> tan>mlamada yard>m edebilme-
si, böylelikle her geriatrik hastan>n bireysel ihtiyaçlar>na göre biçimlen-
dirilmifl müdahalelerin geliflimine kap> açmas>d>r.
oldu¤undan ekspresyonlar> ertelenen fenotipler do¤al seçilimin kuv-
vetinden kurtulabilece¤ini vurgular.
gen etkisi do¤al seçilimin kuvvetinden kurtulabilir. Çeflitli türlerdeki
araflt>rma yaflam süresinin de¤ifliminde insülin benzeri büyüme fak-
törleri ve onlar>n reseptörlerini kapsayan sinyal iletim yolaklar> için
önemli bir rolü iflaret eder. Ayr>ca uzun ömürlülü¤ün intraspesifik
varyasyonlar>n>n temel aç>klamas> olarak gen ekspresyonundaki sto-
nu; IGF-1 = insülin benzeri büyüme hormonu; ROS = reaktif oksijen mole-
külleri.
growth factor system in mammalian aging. Endocrinology 2005;146:3718).
insülin