cecil yeni web Page 191

septörleri ve asialoglikoprotein reseptörleridir. LDL ve transferrin re-
septörleri ligand ba¤lanmas>n> takiben hücre içine geçerek ba¤lad>kal-
r> LDL kolestorolu ve demiri serbestlefltirirler. Bu reseptörler, ligand-
larla downregülasyon'a u¤ramazlar, fakat uzun vadede konsantras-
yonlar> metabolik duruma göre ayarlan>r.

Hücre <çi lar

Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP) ve
Siklik Guanozin Monofosfat (cGMP).

lar kavram> ilk kez, cAMP'yi keflfeden Earl Suther-

land taraf>ndan ortaya at>lm>flt>r. Hormon reseptörleri, katalitik ade-
nilat siklaz enzimine guanozin nükleotit ba¤layan G proteinleri ile
ba¤lan>r. Bu sinyal yola¤> için

-adrenerjik reseptörler bir paradigma

arzederler (fiekil 240-3). Çeflitli ligandlar ve fiziksel uyar>lara (hor-
monlar, biyolojik aminler, >fl>k, ses, dokunma, a¤r>, tat, koku) yan>t ve-
ren bu reseptör s>n>f>, 600'den fazla insan geni taraf>ndan kodlan>r. Bu

reseptörler membran> geçen yedili yap> arz ederler. Ligand ba¤lan-
mas> ile reseptör,

, , alt ünitelerinden oluflan bir G protein trimeri

ile etkileflir. G proteinler, GTP'ye k>yasla GDP'yi daha yüksek afinite-
de ba¤lad>klar>ndan GTP-GDP dengesini dönüfltüren proteinler gua-
ninnüklotit de¤iflimini tetikler. Bu etki GTP'nin GDP'ye hidrolizi ile
tersine döner. cAMP üzerinden çal>flan reseptörler hormon ba¤lad>k-
lar>nda konformasyonel bir de¤ifliklik üzerinden G protein ba¤larlar.
Ligand ile aktifleflmifl reseptör, GTP-GDP de¤iflimini uyararak beta ve
gama alt ünitelerinden alfa (G

s: GTP uyar>c> ba¤layan alt ünite) alt

ünitesinin ayr>flmas>n> tetikler. Ligand - reseptör - G

s-GTP komplek-

si adenilat siklaz> aktive ederek ATP'den cAMP oluflumunu uyar>r.
k>larlar.

Adenilat siklaz, membran geçen 12'li kompleks bir moleküldür.

r. Sekiz
adenilat siklaz tan>mlanm>fl olup, kanal benzeri yap>lar> nedeniyle
cAMP oluflumunu katalizlemelerine ilaveten tafl>y>c> görevleri oldu-
¤undan da flüphelenilmektedir. Adenilat siklaz aktivasyonu flu meka-
nizmalarla sonland>r>l>r: (1) Hormon reseptörden ayr>l>r, G

-GTP ba¤-

lanmas> hormona afiniteyi azalt>r. (2) Arrestin denen hücre proteinle-
riyle etkileflim ve fosforolasyon arac>l>¤>yla reseptörler duyars>zlaflt>r>-
l>r ve hücre yüzeyinden uzaklaflt>r>l>r. Hormon maruziyeti k>sa süreli
ise reseptörler defosforile olur ve hücre yüzeyinde tekrar belirir; uzun
süreli ise reseptörler y>k>l>r ve yeni duyarl>l>k için yeni reseptör sente-
zi gerekir. (3) G

proteinler, GTP'yi GDP'ye hidrolize eden intrensek

GTPaz aktivitesine sahiptir. GDP ba¤lanmas>yla G

inaktive olur ve

tekrar b/g alt üniteleri ile birleflir. G protein sinyal regülatörleri (RGS)
olarak bilinen bir protein ailesi bu GTPaz aktivitesini kontrol eder.
Frkl> G proteinlerine özel RGS proteinleri vard>r (G

s, Gi, Gq,

12).

Bu sinyal iletim mekanizmalar>nda ortaya ç>kan bozukluklar pek

çok yank> yarat>r. Membran> geçen yedili yap>daki mutasyonlar inak-
tivasyon oluflturarak sinyal defektlerine yol açabilir: hiperfonksiyonel
tiroid modüllerindeki TSA reseptör mutasyonlar>nda oldu¤u gibi hor-
mon yoklu¤una ra¤men reseptörler sinyal oluflurabilir. Devaml> hor-
mon maruziyeti tafliflaksi veya desensitizasyona neden olabilir. Psö-
dohipoparatiroidizmde oldu¤u gibi G protein eksiklikleri hormon du-
yars>zl>¤> ile seyredebilir. G

s`nin ADP ribozillenmesini aktive eden

kolera toksini GTPaz aktivitesini inhibe ederek dönüflebilirli¤i tehdit
eder, böylece uzam>fl cAMP yüksekli¤i söz konusu olur. Baz> endokrin
tümörlerde G

mutasyonlar>n>n GTPaz aktivitesini bozdu¤u tan>m-

lanm>flt>r.

ml> pro-

tein kinazlar>n rügülatör alt ünitesine ba¤lan>r. Kinazlar iki regülatör

Bölüm 240

Endokrinin Prensipleri

1656

K>s>m XVIII

Endokrinoloji

fiEK.

Steroid hormonlar

Peptid hormonlar ve

biyojenik aminler

cAMP Ca

DAG Tyr-P

(ikincil mesajc>lar)

Protein

modifikasyonu

Enzimatik

kontrol

Protein (enzim

sentezi)

Tiroid hormon,

Retinoik asit

Nükleer

reseptör

mRNA

Yüzeyel
reseptör

fiEKreseptörleri.

Anjiotensin

reseptör

Ekstraselüler
domain

Sitoplazmik
domain

ile

ba¤lant> (PI siklusu)

Guanilat

siklaz

Tirozin

kinaz

ile ba¤lant>

(tirozin kinaz)

Transmembranöz
domain

Atriyal natriüretik

hormon reseptörü

reseptörü

Büyüme

hormonu reseptörü

Cyc

Kin

JAK