isimdir. Normal metabolizma substratlar>n anabolik ve katabolik yolla
son ürünlere dönüflümü ile organizmada homeostaz> sa¤lar.
ti.
tabolizma kusurlar> terimini ortaya att> ve burada dört hastal>¤> tan>m-
lad>-alkaptonüri, albinizm, sistinüri ve pentozüri. Garrod tam anor-
malli¤i gösteren bir hastan>n spesifik bir metabolik ak>m> etkileyen
mutant alleller için homozigot oldu¤unu oysa anne-baban>n kal>t>lan
ayn> blok için heterozigot oldu¤u halde klinik olarak normal oldu¤u-
nu fark etti. Alkaptonüri hastalar>na proteinler ya da homogentisik
asitin di¤er öncüllerini verdi¤inde alkaptonlar>n at>m> art>yor ve bu da
idrar>n siyahlaflmas>yla kendini gösteriyordu. Bu "reaksiyon sekans>
blo¤unun" genetik olarak kontrol edildi¤ini öne sürmüfltür çünkü pe-
digri analizleri otozomal resesif bir kal>t>m moduyla uyumludur.
Alakptonürideki enzim defekti 50 y>l sonras>nda bu hastalar>n karaci-
¤er ve böbreklerinde homogentisik asit oksidaz>n bozuk oldu¤u bulu-
nuncaya kadar keflfedilmemifltir. Daha yak>n zamanda homogentisat
1, 2-dioksijenaz geni klonlanm>flt>r ve fonksiyonda bozulmaya sebep
olan mutasyonlar tan>mlanm>flt>r.
hemoglobinemi hastalar>nda azald>¤> gözleminden gelmifltir. 1952 y>-
l>nda Pauling ve Ingram orak hücreli anemide anormal bir hemoglo-
bin yap>s> tan>mlam>flt>r. Ayn> dönemde Cori ve Cori von Gierke hasta-
l>¤> ya da tip I glikojen depo hastal>¤>nda hepatik glukoz- 6 fosfataz ek-
sikli¤i tan>mlam>fl ve hepatik glukozun depolanm>fl glikojenden üreti-
minde bir blok tan>mlayarak Garrod'un teorisini do¤rulam>flt>r.
küre asit fosfataz, haptoglobinler ve immünoglobinlerde kal>t>msal
çeflitlilik keflfedilmifltir ve normal popülasyonlarda tan>mlanm>flt>r.
Baz> durumlarda çeflitlilik optimal sa¤l>k için gereklidir. Örne¤in im-
mün sistem bu sayede genifl bir aral>ktaki antijenik uyar>lara yan>t
olarak gama globulin oluflturur. Nükleotid sekans> varyasyonlar>
fonksiyonel bir de¤ifliklik oluflmadan primer protein yap>s>nda farkl>
amino asit de¤ifliklikleri oluflturabilir. Fonksiyonel de¤ifliklik oluflma-
d>¤>nda de¤ifliklik bir polimorfizm kabul edilir. Tüm insan genomu
çeflitlili¤ini taramak için flimdi "tek nükleotid polimorfizmi" terimi
kullan>lmaktad>r.
normal protein varyasyonu gen düzenlemeleri yoluyla oluflabilir. Bu
düzenlemeler yabanc> antijenlere yan>t olarak gereken varyasyonlar>
oluflturur (Bölüm 270). Burada gen düzenlemeleri protein çeflitlili¤i
oluflturmak için antijenlere yan>t olarak oluflur. Post transkripsiyonel
alternatif RNA eklenmesinin birçok örne¤i vard>r; bunlar aras>nda
SFRS olarak adland>r>lan DNA eklenme faktörlerinin çeflitli formlar>
say>labilir. Proteinlerin post-translasyonel modifikasyonu çeflitlilik
oluflturur ve proteinleri subselüler organellere, hücre yüzeyine ya da
salg>lanmak için yönlendirmekte önemlidir. Plazma membran
reseptörlerine yönlendirilen proteinlerin glikozilasyonu bu post trans-
örnek olarak insanlarda 250.000 fonksiyonel protein oldu¤u halde in-
san genom sekans>na bak>larak sadece 35.000 ile 37.000 aras> proteinin
öngörülebilmesi verilebilir.
suru oluflturabilir. Patolojiye sebep olan do¤al mutasyonlar ayn>
zamanda insan metabolizmas>nda normal proteinlerin fonksiyonel ro-
lüne >fl>k tutar. Do¤umsal metabolizma kusurlar> normal protein fonk-
siyonunun organ, hücre ve subselüler yerleflimi (Tablo 216-1) ve
normal metabolik ak>fl> etkileyen bozulmufl proteinlere ba¤l> anormal
mekanizmalara göre s>n>fland>r>lm>flt>r (Tablo 216-2) uyumlu olarak an-
lat>lm>flt>r.
transkriptom ve proteomun mikroarray ile analizine izin verir. Trans-
kripsiyon ve translasyon yap>lan genlerin korelasyonu herhangi bir
hücre ya da organda bulunan genomun sadece %20'si kadard>r ve bu
durum diferansiye insan organlar>nda metabolik yollar için çeflitlili¤i
ve organ spesifisitesini aç>klamaya yard>mc> olur. Metabolomik ad>
verilen yeni bir saha bozulmufl bir hücre ya da organizmada enzim re-
aksiyonlar>n>n öncülleri ve substratlar>n>n analit konsantrasyonunda-
ki de¤iflikli¤in gen ekspresyonu ve protein translasyonuna etkilerini
çal>fl>r. Temel metabolik yollarda bozulma için modeller tan>mlanmak-
tad>r. Bu durum özellikle ilaçlar taraf>ndan indüklenen advers olaylar
ba¤lam>nda geçerlidir. Bu durumda kal>tsal varyasyonlar ilaç verme-
den önce bireysellefltirilmifl genomik mikroarray verilerek tan>nabilir
ve böylece advers reaksiyonlar önlenebilir. Sitokrom P450 genlerinde-
ki genomik varyasyon için mikroarray'ler art>k piyasada bulunaktad>r
ve ilaçlara karfl> duyarl>l>klar> öngörmede yard>mc> olacakt>r.
lojinin öngörülebilmesi, müdahale edilebilmesi ve geri dönüflü olma-
yan önlenebilmesidir. Genel olarak bir do¤umsal metabolizma kusu-
runun fliddeti genetik mutasyonun sebep oldu¤u protein bozuklu¤u-
nun fliddetine ve çevre taraf>ndan oluflturulan travmaya ba¤l>d>r. "S>z-
d>ran" bir mutasyon eriflkinli¤e kadar eksprese edilemeyebilir ancak
ayn> metabolik yoldaki tam bir blok bebeklik döneminde ölümcül ola-
bilir. Bafllang>ç yafl> ve hastal>¤>n fliddeti gen ile çevrenin ya da altta ya-
tan genetik duyarl>l>¤> de¤ifltiren baflka genlerin etkileflimlerinin sonu-
cudur. Tablo 216-2'de özetlenen patofizyolojik mekanizmalar tek tek
olabilir ya da bir araya gelerek homeostazda kay>p ve bir hastal>k du-
rumu oluflturabilir. Klinik manifestasyonlar genellikle pleotropiktir
yani bloke edilen bir reaksiyon organ düzeyinde birden çok disfonksi-
yon oluflturur. Bir örnek galaktozemidir; kataraktlar, over yemezli¤i,
karaci¤er hastal>¤> ve santral sinir sistemi disfonksiyonu oluflturur. Fe-
notip (klinik sonuç) sadece spesifik genetik bloktan de¤il ayn> zaman-
da bloke edilen bir reaksiyonun toksik öncülerini uzaklaflt>racak ya da
eksik ürünlerini arz edecek alternatif metabolik yollar>n (epigenetik fe-
nomenler) olmas>ndan da etilenir. Toksik bir analit oluflturan alterna-
tif bir yol, sonucu olumsuz etkileyebilir ve patofizyolojik bir mekaniz-
ma organlar aras>nda birbirinden farkl> olabilir. Galaktozemide galak-
toz birikmesi aldoz redüktaz taraf>ndan katalizlenen alternatif bir yol
üzerinden afl>r> hücre içi galaktikol oluflturabilir ve sonuçta hücre içi
galaktikolun ozmotik etkisi sebebiyle optik lens liflerinde hücre ölü-
müne yol açabilir. Galaktikol birikimi kataraktlara sebep olurken ga-
laktoz-1 fosfat birikmesi hepatik hücre ölümü oluflturur.
Mutasyonlar>
zorpsiyon sendromu defektif tafl>y>c> proteine örnektir ve tafl>nmayan
glukozun barsak lümeninde birikmesine ve ozmotik etkilere ikincil
refrakter ishale sebep olur. Etkilenen aile üyelerinin fruktoz de¤il D-