bir hastal>¤>n gelifltirilmesi için, bu hastal>¤>n toplumdaki prevalans>-
na göre daha yüksek bir risk getirirler. Genetik riskin artmas>na neden
olan faktörler tek gen hastal>klar>n> belirleyen genlerdeki mutasyonla-
r>, dengeli kromozom düzenlenmelerini ve hastal>¤a yatk>nl>k olufltu-
ran di¤er genotipleri kapsarlar. Bir hastal>¤a yatk>nl>k için, birçok gen
ve çevresel faktörün katk>s> bir arada bulunur.
sa¤lamak ve bilgilendirilmifl seçimler yapabilmelerine izin vermektir.
Genetik riskin de¤erlendirilmesi için az say>da iyi kontrollü prospek-
tif çal>flmalar bulunmaktad>r. Günümüzde karar verme mekanizmala-
r> klinik gözlem ve uzman görüflüne dayan>r. Ancak belirli bir bilgi bi-
rikimi genetik de¤erlendirmenin kullan>m>n> desteklemektedir. Önle-
yici tedavi doktorun sa¤layabilece¤i t>bbi bak>m> art>rabilir. Genetik
risk bilgisi sa¤l>kl> bir bebe¤in do¤umu için flans> art>ran reprodüktif
kararlar için f>rsatlar sunabilir. Etnik köken, özgeçmifl ve aile öyküsü
genetik risk göstergelerini sa¤lar ve yap>lacak genetik test çeflitleri aç>-
s>ndan yönlendirir. Doktor ve hasta tedavide genetik testlerin bir ro-
lü bulunmas>n> kararlaflt>rd>ktan sonra spesifik testler seçilir ve testle-
rin kime yap>laca¤> kararlaflt>r>l>r. Bu bölüm bireylerdeki ve ailelerde-
ki genetik riskin de¤erlendirilmesinde yeri olan genetik testler, etnik
köken ve aile öyküsünün kullan>m>na yöneliktir.
Riskin De¤erlendirilmesi
te edilmesi amac>yla, spesifik bir genin, gen ürününün veya ifllevinin
ya da DNA ve kromozomlar>n incelenmesi" olarak tan>mlanmaktad>r.
Bu tan>m genetik testi ve sonucunun bir genetik hastal>¤a yatk>nl>kla
korelasyonunu vurgulamaktad>r. Gen düzeyindeki testlerin yarar> tes-
tin özelliklerini, kime ve ne zaman yap>laca¤> seçimini ve bu testin so-
nuçlar>n>n nas>l yorumlanaca¤> anlay>fl>n> da içeren birçok faktöre ba¤-
l>d>r.
özellikleri ve kullan>m>, testin genetik risk de¤erlendirilmesi amac>yla
kullan>lmas> karar>n> etkileyen önemli faktörlerdir.
leküler veya biyokimyasal gözlem bulunduklar>nda hastal>k için arafl-
t>rma düzeyinde bir test yöntemi gelifltirilir. Araflt>rma sonuçlar> klinik
uygulamaya geçmeden önce, klinik kullan>m için dikkatli olarak de-
¤erlendirmelerden geçmesi gerekir. T>bbi bir testin geçerlili¤ini s>na-
mak için duyarl>l>k, seçicilik, pozitif prediktif de¤er ve negatif predik-
tif de¤er de dahil olmak üzere belirlenmesi gereken kriterler vard>r.
Genetik testlerin performans> ve yorumu için teknik standartlar ve
rehberler oluflturulur. Klinik kullan>mdaki laboratuvar testleri 1988
Klinik Laboratuvar Gelifltirme (CLIA) gereklerine uygun olmal>d>r.
American College of Medical Genetics (ACMG) Test ve Teknoloji
Transfer Birleflik Komitesi Çal>flma Grubu ve Amerikan Patoloji Oku-
lu genetik testler için kalite güvencesi ve standartlar>n> idame ettirmek
için programlar gelifltirmifltir. Bir teste tekrarlanabilir sonuçlar elde
edildi¤i bilindi¤inde, bu testin klinik kullan>labilirli¤i düflünülebilir.
tomlar>n bafllamas>ndan önce tan> konmas> için genetik testlerin yap>-
l>fl> risk art>fl>n>n de¤erlendirilmesini sa¤layabilir. Son olarak, genetik
testler bir mutasyonu bir çiftin her iki üyesi de tafl>d>¤>nda, gebelikte
istenmeyen bir sonuçla karfl>lafl>lmas> riskinin yüksek oldu¤unu göste-
ren genetik heterozigositeyi belirleyebilir.
olur; bunlar DNA'ya dayal> yöntemler kullan>larak test edilebilir. Gen
testleri için DNA'ya dayal> yöntemler, bir ailede hastal>¤>n segregas-
yonunda hastal>kla iliflkili DNA haplotiplerinin ba¤lant> çal>flmalar>n>,
normal ve mutant DNA dizileri olan problar aras>nda nükleik asit hib-
ridizasyon yöntemlerini, spesifik DNA de¤iflikliklerini belirleyen poli-
meraz zincir reaksiyonu tekniklerini ve mutasyonlar> belirlemek için
direkt DNA dizileri yap>lmas>n> içerir. Bir gendeki baz> DNA de¤iflik-
likleri normal polimorfizmlerdir ve yüksek hastal>k riskiyle iliflkili de-
¤ildir. Günümüz teknolojisiyle genetik de¤iflikliklerin baz>lar> kolay-
l>kla belirlenememektedir. Yüzlerce farkl> mutasyon olan durumlarda
veya etkilenmifl ailelerin her birinin kendine özgü bir mutasyon tafl>d>-
¤> durumlarda DNA'ya dayal> yöntemler pratik olmayabilir ve enzi-
moloji ve protein trunkasyon çal>flmalar> gibi protein düzeyindeki test-
ler daha spesifik ve kesin bilgi sa¤layabilir. Gelecekte hangi proteinle-
rin eksprese edildi¤ini gösteren mikroçip arraylere dayal> ekspresyon
testleri genetik testlerde yeni bir dönem açabilir, ancak bugün kal>t>m-
sal hastal>klardan ço¤u için böyle bir yaklafl>m bulunmamaktad>r.
nun bir toplumdaki mutasyonlar>n neredeyse yar>s>ndan sorumlu ol-
du¤u durumlarda gen düzeyindeki testler do¤rudan yap>labilir ve gen
tafl>y>c>lar>n>n belirlenme oran> %90-95 veya daha yüksek olabilir. Bu
korelasyon yüksek olmad>¤>nda genetik testlerin kullan>fll>l>¤> da daha
düflüktür.
hastal>ktan hastal>¤a de¤iflir. Çocuklukta bafllayan birçok tek gen has-
tal>¤>nda genotip ve fenotip aras>nda yüksek korelasyon bulunur. Bir
örnek Ashkenazi Yahudileri soyundan gelen etkilenmifl çocuklarda
klasik Tay-Sachs hastal>¤>na (TSD) yol açan hekzosaminidaz A geni-
nin 11. ekzonunda 4 baz çiftinden oluflan bir insersiyon (4-bp ins, ex11)
bulunmas>d>r. Bir di¤er örnek galaktoz-1-fosfat uridiltransferaz enzi-
minin geninde 188. pozisyonda glutamin yerine arjinin gelmesine ne-
den olan klasik a¤>r galaktozemi alleli olan Q188R mutasyonudur.
netik lokus heterojenitesinin sonuçlar>n>n fark>nda olmal>d>r. Bu hete-
rojenite genetik testleri karmafl>k hale getirir. Meme kanserinde
BRCA1, BRCA2 ve TP53'teki mutasyonlar ailesel meme kanseriyle ilifl-
kili olabilir. Genetik testlerin böyle bir ailede meme kanseri riski tafl>-
yan kifliler için kullan>lmas>ndan önce ailedeki etkilenmifl kiflideki ilgi-
li mutasyonun saptanmas> gerekir. Mendel kal>t>m>yla geçen tek gen
hastal>klar>nda böyle bir genetik heterojenite, test yap>lmas>n> karma-
fl>k hale getirebilir. Genetik lokus heterojenitesi Charcot-Marie-Tooth
nöropatisi, retinitis pigmentosa ve sensörinöral sa¤>rl>k gibi her biri
birçok farkl> genetik nedene dayal> çok çeflitli durumlarda rol oynar.
ca¤> bilginin türü hakk>nda gerçekçi beklentiler sunulmal> ve birden
çok aile üyesinin test yap>lmas>na gereksinim ve r>za gösterip göster-
meyece¤ine karar vermelidirler.
mas> ve sonuçlar>n paylafl>lmas> sürece dahildir. Spesifik mutasyonlar
için heterozigot veya homozigot olman>n klinik sonuçla kuvvetli ilifl-
kisi bulundu¤u durumlarda gen testleri, tedavi seçenekleri aras>ndan
seçim yap>lmas>nda aç>k bir flekilde rehber olabilir. Bir genetik testin
kullan>m karar>n>n verilmesi için, hasta ve doktor test sonucunun kli-
nik sonucu ne ölçüde öngördü¤ünü ve test sonucuna göre nas>l bir se-
çim yapabileceklerini sormal>d>rlar. Etkili bir tedavi, yönlendirilmifl
bir izlem için gereksinim veya seçilebilecek bir üreme yöntemi var m>-
d>r? Negatif test sonucu izlem veya giriflimsel t>bbi tetkiklere duyula-
cak gereksinimi azaltacak m>d>r?