background image
ayn>d>r. Bu ortak
-zinciri, yar>flmal> ba¤lanmaya neden olur.
aile FLT-3 ligand>, steel faktörü (c-kit ligand), CSF-1 ve trombopoetin
reseptörlerinden oluflan tirozin kinaz reseptör ailesidir. Bu reseptör-
lerin immünglobulin benzeri yap>lar> ve hücre d>fl> parçalar>nda
korunmufl 10 sistein yeri (rezidü) vard>r ve tirozin kinaz etkinlikleri
sitoplazmik parçalar>ndad>r. Her iki aileye uymayan sitokinler ise IL-
1 ve IL-8'dir.
Bu reseptörlerin uyar>lmas> sonucu transkripsiyon faktörleri et-
kinleflmekte ve bunlar da farkl>laflmay> belirli dizelere yönlendirmek-
tedirler. Örne¤in GATA-1 ve FOG eritroid ve megakaryositik farkl>lafl-
may> artt>r>rken SCL, AML-1 ve GATA-2 ise erken kök hücrenin fark-
l>laflmas>n> düzenlerler. Myeloid ya da lenfoid yönde geliflme karar>
keskin bir yol ayr>m> iletisi temelinde ard>fl>k bir yolak üzerinden iflli-
yor gibidir. PU.1 ve GATA-1 myeloid farkl>laflmaya iflaret ederlerken,
düflük PU.1 düzeyi Ikaros ekspresyonu ile birleflerek lenfoid farkl>lafl-
maya iflaret etmektedir. Bu etkilerin görülebilmesi için pek çok trans-
kripsiyon faktörünün fiziksel olarak bir arada olmas> gerekmektedir.
Adezyon molekülleri hem hücrelere hem de hücre d>fl> dolguya
ba¤lanarak iflaret maddeleri olarak ifl görmektedirler. Steel faktörü, IL-
3 ve GM-CSF `çok geç antijen' 4 ve 5'i (VLA-4 ve VLA-5) etkinlefltir-
mektedirler ki bunlar CD34 pozitif hücrelerde ifade edilen adezyon
molekülleridir. Etkinleflme VLA-4 ve VLA-5'in fibronektine ba¤lanma
yetene¤ini artt>rmaktad>r. Hematopoezde önemi olan di¤er adezyon
molekülleri de stroma kökenli büyüme faktörü-1 (SDGF-1) ve
CD44'tür. Stroma ya da mikroçevre hücreleri, kök/öncü hücrelere hem
do¤rultu vererek hem de salg>lanan ya da membranla iliflkili sitokinle-
ri arac>l>¤>yla hematopoezin bafll>ca düzenleyicileri aras>nda yer al>rlar.
Yerbulma (homing) çal>flmalar> uzun süreli yerleflebilen lenfohemato-
poetik kök hücrelerin komflu osteojen yüzeylere do¤ru hareket etti¤ini
göstermektedir; baflka çal>flmalar da kemik hücrelerinin kök hücrelerin
önemli düzenleyicileri aras>nda oldu¤unu düflündürmektedir.
Bu düzenleyici etkiler hematopoetik dizeleri pek çok yolla etkile-
mektedirler. Eritropoetinin eritrosit öncüleri üzerindeki önemli bir et-
kisi apoptozisi engelleyerek hücrelerin canl>l>¤>n> devam ettirmektir.
Hücre döngüsüne girme ve ço¤alman>n uyar>lmas>, steel faktörü gibi
erken hücrelere etkiyen sitokinlerin bafll>ca etkileri olmaktad>r; tüm di-
zelerde farkl>laflmada sitokinlerin etkisi söz konusudur. Eritropoetin
eritroid hücrelerin hemoglobinlenmesini, G-CSF granülositlerin mye-
loid enzimlere sahip olmas>n> ve trombopoetin de trombosite özgü
proteinlerin ifade edilmesini sa¤lamaktad>r. Farkl>laflma bu anlamda
genel bir özelliktir; ancak sitokin arac>l>¤>yla çok potansiyelli kök hüc-
renin özgül bir yöne yönlendirilmesi mi yoksa farkl>laflmaya kal>tsal
olarak yatk>n olan hücrelerin canl> kalarak belirli bir dizeye ilerlemele-
ri mi oldu¤u tart>flmal> olmaya devam etmektedir. Düzenleyici etkiler,
granülositler, monositler, T hücreler, B hücreler, NK hücreler ve den-
dritik hücreler gibi son hücrelerin ifllevlerine de etkimektedirler. Bu
veriler, hematopoezin hem hiyerarfli hem de süreklilik modellerine
uygundur.
Bölüm 160
Hematopoez ve Hematopoetik Büyüme Faktörleri
1167
K>s>m XIV
Hematoloji
fiEK
Kök hücre düzenlenmesinin hücre döngüsünü temel alan
modeli
fiEK
Lenfohematopoetik kök hücrenin özellikleri
fiEK
Nötrofil üretim sistemi.
PMN = polimorf çekirdekli lökositler.
Öncü A
Öncü B
Öncü C
Farkl>laflma
Kök hücre
Öncü D
Hematopoezin Hücre Döngüsü (Süreklilik) Modeli
Kök Hücre Fenotipi
Fare
Sitokin reseptörü
Adhezyon proteinleri
Endoglin
CXCR4
CXCR4
HLA-DR
­
(kordon kan> hariç)
c-Kit
+
Sca-1
+
CD 34
+/­
Thy­1
+
Thy­1
+
CD 71
zay>f
c-kit
+
CD 34
+/­
CD 45 RA
low
CD 55
+
Sitokin reseptörü
Adhezyon proteinleri
Rodamin ve Hoechst gibi supravital boyalarla soluk boyan>r
Dize iflaretleri negatiftir
Bölünen
Bölünmeyen
Olgunlaflan
Kan
Doku
PMN
Çomak
Metamiyelosit
Miyelosit
Miyeloblast
Öncüler
Kök
hücre
Kal>fl süreleri
saat
18
24
104
40
66
95
9.5
saat
saat
saat
saat
saat
saat
Depolanma
Promiyelosit