cecil yeni web Page 80

farmakokinetik ilaç etkileflmeleri; ilaç etkisinin de¤iflmesi sonucu (far-
makokinetik bir de¤ifliklik olmaks>z>n) ortaya ç>kan farmakodinamik
ilaç etkileflmeleri.

Farmakokinetik

Etki Yerinde Daha Az n Bulunmas>
Absorpsiyonun Azalmas>

Gastrointestinal lümen, iki ya da daha fazla ilac>n etkileflime girdi-

¤i belki en iyi yer olup bu etkileflme sonucu ilac>n emilimi azal>r. S>k-
l>kla kullan>lan baz> ilaçlar> da kapsayan birçok ilaç bu tür etkileflme
gösterir. Bu ilaçlar>n birço¤unda, fizikokimyasal etkileflim ilac>n emil-
mesini engeller. Kolestipol ve kolestramin gibi ilaçlar (kolesterolü dü-
flürmek ve safra asitlerini ba¤lamak için kullan>lan reçineler) gastroin-
testinal lümende bulunan di¤er ilaçlar> da ba¤layabilirler. Digoksin ve
varfarin bunlar>n ba¤land>klar> ilaçlar aras>ndad>r. Di¤er birçok ilac>n
da ba¤lanma olas>l>¤> oldu¤undan, genelde kolestipol veya kolestra-
min uyguland>ktan sonraki 2 saat içinde baflka ilaçlar>n uygulanma-
mas> önerilir Di¤er bir etkileflme çeflidi metal iyonlar>n>n (örn., demir
eksikli¤i tedavisinde kullan>lan demir ve antasidlerde bulunan alü-
minyum, kalsiyum ve magnezyum) tetrasiklinler ile suda çözünme-
yen kompleks oluflturmas> ve bu komplekslerin `flelatör ajan' olarak et-
ki göstermesidir. S>kl>kla kullan>lan ve birlikte kullan>ld>¤> ilac>n ab-
sorpsiyonu azaltan ilaçlar aras>nda, ishal tedavisinde kullan>lan kao-
lin-pektin süspansiyonu bulunmaktad>r. Bu ilaçlar, birlikte kullan>l-
d>klar> di¤er ilaçlar>n (örn., digoksin) absorpsiyonunu büyük ölçüde
azalt>rlar.

Özellikle pH de¤iflikli¤ine duyarl> olan ilaçlar>n absorpsiyonu, mi-

de asidini etkileyen veya düflük pH'e maruz kalma durumunu de¤ifl-
tiren ilaçlarla birlikte uyguland>klar>nda azalabilir. Simetidin, raniti-
din ve famotidin gibi H

2

-reseptör antagonistleri mide pH's>n> yüksel-

tebilir ve böylece zay>f bazik ilaçlar>n (örn., ketokonazol) dissolüsyon
ve ard>ndan absorpsiyonunu engelleyebilir. Midenin boflalmas>n> ge-
ciktiren ilaçlar (örn., belladon alkaloidleri) birlikte kullan>lan aside-da-
yan>ks>z ilac>n (örn., levodopa) inaktivasyonunu h>zland>rarak, ab-
sorpsiyonunda azalmaya neden olabilirler.

l>m>n>n De¤iflmesi

Etki yerine ulaflmak için ayn> aktif transport sistemini kullanan

ilaçlar, transport seviyesinde birbiriyle yar>flarak etki yerine ulaflan ilaç
düzeyinin azalmas>na neden olurlar. Bu tip ilaç etkileflmesinin klasik
örne¤i, guanidinium s>n>f> antihipertansiflerin, ilac>n antihipertansif
etkisini önleyen trisiklik antideprasanlar, fenotiazinler ve baz> sempa-
tomimetik aminler (örn., efedrin) ile birlikte kullan>lmas>d>r.

n>n Artmas>:

Birçök ilaç (örn., fenobarbital gibi barbitüratlar, fenitoin, etanol,

glutetimid, griseofulvin, rifampin ve sigara duman> ve baz> klorlu hid-
rokarbonlar gibi toksik bileflikler) sitokrom P-450 karma fonksiyonlu
oksidaz sisteminin (CYP) etkinli¤ini art>rarak, di¤er ilaçlar>n (örn.,
kortikosteroid, siklofosfamid, siklofosfamid, baz>

-adrenerjik bloker-

ler, teofilin ve varfarin) hepatik metabolizmas>n> art>rabilir.

Etki Yerinde Daha Fazla n Bulunmas>
Absorpsiyonun Artmas>:

Mide boflalma h>z>n> art>ran herhangi bir ilaç (örn., metoklopra-

mid) aside-dayan>ks>z ilaçlar>n absorpsiyonunu art>rabilir. motiliteyi azaltan ilaçlar (örn., antikolinerjikler) da ilac>n absorpsiyon
yüzeyi ile temas süresini art>rarak, nispeten az absorbe edilen ilaçlar>n
(örn., digoksin tabletleri) emilimini art>rabilirler.

l>m>n>n De¤iflmesi

Proteine ba¤l> ilaçlar>n da¤>l>m> (özellikle etki yerine) s>n>rl>d>r ve

metabolize olmazlar veya at>lamazlar. lanmak için birbiriyle yar>fl>rlar, bu da ilaç etkileflmelerine neden olur.
Sülfonamidler, serum albümine ba¤l> barbitüratlar>n yerine geçerek
serbest barbitürat düzeyinin artmas>na ve toksisiteye neden olabilirler.

n>n Azalmas>

En önemli ilaç etkileflmelerinden biri, bir ilac>n di¤er ilac>n meta-

bolizmas>n> inhibe etmesi durumda ortaya ç>kar; sonuçta ikinci ilac>n
birikmesine ve ciddi toksik etki oluflturmas>na neden olur. Bu tip etki-
leflme, terapötik indeksi düflük anti-lösemik bir ilaç olan 6-merkapto-

pürinin, hiperürisemiyi kontrol etmek için kullan>lan allopürinol ile
birlikte kullan>lmas>nda ortaya ç>kar. Bu etkileflme hayati tehlikeye ne-
den olan toksisite ile sonuçlanabilir.

Baz> ilaçlar, di¤er birçok ilac>n metabolizmas>n> önleyebilir. Örne-

¤in simetidin; diazepam, imipramin, lidokain, propranolol, kinidin, te-
ofilin ve varfarinin metabolizmas>n> önleyebilir. Amiodaron; kalsiyum
kanal blokerleri, fenitoin, kinidin ve varfarinin metabolizmas>n> önler.
Amiodaronun eliminasyon yar>lanma ömrünün 1-2 ay olmas> ayr>ca
önemlidir; çünkü ilaç kesildikten sonra birkaç ay daha di¤er ilaçlar>n
metabolizmas>n> inhibe etmeye devam eder.

Di¤er ilaçlar>n metabolizmas>n>n bir dizi de¤iflik ilaç taraf>ndan in-

hibe edilmesi dikkat çekicidir. S>kl>kla kullan>lan antikoagülan olan
varfarinin metabolizmas> sadece simetidin ve amiodaron taraf>ndan
de¤il; ayn> zamanda alkol, allopürinol, disülfiram, metronidazol, fenil-
butazon, sülfinpirazon ve trimetoprim-sülfametoksazol dahil di¤er bir
çok ilaç taraf>ndan da inhibe edilir. Benzer flekilde, fenitoinin metabo-
lizmas> da kloramfenikol, klofibrat, dikumarol, disülfiram, izoniazid
(yavafl asetilleyiciler), fenilbutazon ve valproik asid dahil birçok ilaç
taraf>ndan inhibe edilir.

Yukarda verilen örneklerin ço¤unda ilac> metabolize eden enzim-

ler karaci¤erde bulunmas>na ra¤men, karaci¤er d>fl>nda bulunan ilaç-
metabolize edici enzimler de baz> ilaçlar ile etkileflebilirler. Bunun en
iyi bilinen örne¤i, nonspesifik bir monoamin oksidaz inhibitörü tara-
f>ndan etkilenen monoamin oksidaz olup, bayat peynir, bozuk et, kü-
mes hayvanlar> veya bal>k gibi tiramin içeren yiyeceklerin yenmesine
yan>t olarak salg>lanan katekolaminlerin birçok yerde birikimiyle so-
nuçlan>r.

l>m>n>n Azalmas>

y>c>lar ile birleflmek için ya-

r>flabilir. Bu etkileflimlerin ço¤u asit tafl>y>c>lar>n> içerir. En iyi bilinen
etkileflim, penisilin tafl>nmas>n>n probenesid ile inhibe edilmesidir; so-
nuçta penisilin klirensi azal>r, plazma penisilin düzeyi artar. Bu etki-
leflme eskiden penisilin tedavisini maksimuma ç>karmak amac>yla
kullan>lmaktayd>. Salisilatlar, fenilbutazon ve probenesid; benzer bir
mekanizma ile metotreksat>n böbreklerden at>l>m>n> inhibe ederler.
Baz> temel ilaçlar>n (örn., prokainamid) aktif transportu, di¤er ilaçlar
(örn., simetidin veya amiodaron) taraf>ndan inhibe edilebilir.

Farmakodinamik

Farmakodinamik ilaç etkileflmelerinde, ilaç reseptör (hedef) düze-

yinde etkileflime girer veya hücrenin farkl> bölgelerini etkileyerek adi-
tif etki yapabilir. etkileflmesidir. Propranolol

-adrenerjik reseptörleri bloke ederek epi-

nefrinin

-adrenerjik etkilerini art>r>r. Bu istenmeyen etkileflme ciddi

hipertansiyona neden olabilir.

ndaki aditif etkileflmenin birçok örne¤i vard>r. Trom-

bositler üzerine etki ile kanama zaman>n> uzatan aspirin, p>ht>laflmay>
önleyen varfarin ile etkileflime girebilir. Sonuç olarak kanama riski ar-
tar. Benzer flekilde,

-adrenerjik reseptör blokerleri ve kalsiyum kanal

blokerleri gibi kalp ilaçlar>, birlikte kullan>ld>klar>nda aditif negatif
inotropik etki gösterirler ve kalp yetmezli¤i riskini art>r>rlar.

Bir ilaç etkileflmesini fark edebilmek için, birçok ilac>n birlikte kul-

lan>ld>¤> her durumda flüphe indeksi yüksek olmal>d>r. Bilinen ve flüp-
helenilen ilaç etkileflmeleri listesi sürekli artt>¤>ndan, bir hekimin olas>
etkileflmelerin hepsini ya da en az>ndan ço¤unu hat>rlamas> mümkün
de¤ildir.

Klinikte ortaya ç>kan baz> durumlarda, ilaç etkileflmesinin olabile-

ce¤i düflünülmelidir:

·

Terapötik indeksi düflük olan herhangi bir ilaç (Tablo 27-3) kulla-
n>ld>¤>nda ilaç etkileflmesi olabilir.

·

Birlikte kullan>lan ilaç say>s> devaml> artt>¤>ndan, özellikle 10'dan
fazla ilaç kullan>ld>¤>nda ilaç etkileflme riskinde orant>s>z bir art>fl
vard>r.

·

Renal, hepatik, kardiyak ya da pulmoner fonksiyonlar> azalm>fl,
multisistemik hastal>¤> olan kritik hastalarda ilaçlar>n etkileflme
riski yüksektir. Kazan>lm>fl immün-yetmezlik sendrom hastal>¤>
olan, fazla say>da ilaç kullanman>n yan> s>ra immün sistemi çök-
müfl olan hastalarda, bu risk daha yüksek olabilir.

Bölüm 27

146

K>s>m V

Farmakoloji